Duchenne Muskeldystrophie

Die Duchenne Muskeldystrophie (DMD) ist eine seltene, X-chromosomal-rezessiv vererbte neuromuskuläre Erkrankung. Sie ist durch eine fortschreitende Degeneration der Skelett-, Herz- und Zwerchfellmuskulatur gekennzeichnet. Die Patienten sterben frühzeitig an einer Herz- oder Ateminsuffizienz. Die DMD ist die häufigste und schwerste muskuläre Erbkrankheit im Kindesalter. Sie ist zur Zeit nicht heilbar. Die Behandlung wird multidisziplinär durchgeführt und umfasst pharmakologische und nichtpharmakologische Massnahmen. Die verfügbaren Therapien zielen darauf ab, die Lebensqualität der jungen Patienten so lange und bestmöglich zu erhalten und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen [1, 2, 3, 4]. [1][2][3][4]

Zur Gruppe der genetisch bedingten progressiven Muskeldystrophien zählt man unter anderem die DMD und die Becker Muskeldystrophie (BMD). Muskeldystrophien treten in unterschiedlichen Schweregraden auf, wobei die DMD die schwerste Ausprägung zeigt. Die Erkrankung manifestiert sich im frühen Kindesalter und betrifft in der Regel nur Kinder männlichen Geschlechts. Insbesondere die Skelettmuskulatur ist von der Muskeldystrophie betroffen, im weiteren Krankheitsverlauf werden auch die Herz- und Zwerchfellmuskulatur und die glatte Muskulatur beeinträchtigt. Man spricht daher auch von einer Multisystemerkrankung. Die durchschnittliche Lebenserwartung der DMD-Patienten lag um 1960 bei unbehandelten Patienten noch bei durchschnittlich 14 Jahren. Durch eine frühzeitige und intensivierte Therapie, eine Langzeitbeatmung und insbesondere durch die Einführung der "International Guidelines on Duchenne Care" im Jahr 2010 hat sich die Lebensqualität der Betroffenen verbessert. Die Lebenserwartung liegt heute im Durchschnitt um das 3. Lebensjahrzehnt. Die meisten DMD-Patienten sterben an einer fortgeschrittenen Kardiomyopathie [1, 8, 9, 10, 11]. Bei ca. 5 bis 10 % der weiblichen Trägerinnen des Gendefekts findet man relativ selten eine ausgeprägte Muskelschwäche. Sie haben aber ein erhöhtes Risiko für eine isolierte Kardiomyopathie. Die Lebenserwartung der Trägerinnen ist hingegen normal [4, 7, 8]. [1][4][7][8][9][10][11]

Die BMD ist eine in der Regel mildere und langsamer fortschreitende Form einer Dystrophin-bedingten Muskelerkrankung. Sie beginnt im Gegensatz zur DMD erst im späten Kindes- oder frühen Erwachsenenalter, ebenfalls mit einer Schwäche der Becken- und Oberschenkelmuskulatur. Je nach Gendefekt und Ausprägung gibt es jedoch individuelle Schweregrade der BMD. Sie kann von leichten Einschränkungen bis zum Verlust der Gehfähigkeit im höheren Alter reichen. Betroffene leiden häufiger an Herzmuskelschwäche als an motorischen Symptomen. Die BMD kommt seltener als die DMD vor. Nur etwa jeder 10. Patient mit einer Dystrophinerkrankung leidet an einer BMD und die Lebenserwartung liegt deutlich höher als bei der DMD [8, 12]. [8][12]

Die DMD zählt zu den seltenen Erkrankungen (Orphan Diseases). Seltene Erkrankungen sind oft lebensbedrohlich oder chronisch und schränken die Betroffenen in ihrer Lebensqualität stark ein. Sie werden häufig durch einen oder mehrere Gendefekte hervorgerufen. Die Definition einer "Orphan Disease” ist weltweit unterschiedlich. Die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) definiert sie als eine Erkrankung oder einen Zustand, bei dem weniger als 200’000 Personen (1 auf 1500 Menschen) in den USA betroffen sind [13]. Laut Definition der European Medicines Agency (EMA), die mit der in der Schweiz verwendeten Definition identisch ist, bedeutet eine seltene Erkrankung, dass in der Gesamtbevölkerung höchstens 5 von 10’000 Personen davon betroffen sind [14, 15, 16, 17]. [13][14][15][16][17]

Zur epidemiologischen Betrachtung wird die Prävalenz herangezogen. Dies ist der Anteil der erkrankten Individuen in einer betrachteten Population zu einem Zeitpunkt oder in einem gewissen Zeitraum. Im Fall der DMD gibt die Prävalenz die Anzahl der an DMD erkrankten Neugeborenen bezogen auf die Gruppe der insgesamt lebendgeborenen Jungen pro Jahr an. Sie liegt laut Orphanet geschätzt bei 1 von 3500 bis 9300 männlichen Geburten. Man schätzt die Gesamtzahl der an DMD Erkrankten auf etwa 300’000 Personen. Die Prävalenz der BMD liegt hingegen bei 1 von 16’700 bis 18’500 männlichen Geburten. Die Inzidenz gibt an, wie viele neue Krankheitsfälle in der Gesamtbevölkerung, meist innerhalb eines Zeitraums von 12 Monaten, auftreten. In der Schweiz gibt es hierzu keine konkreten Angaben. Weltweit werden jedes Jahr etwa 20’000 Kinder mit der Diagnose DMD konfrontiert [7, 18, 19, 20]. [7][18][19][20]

In zwei Dritteln der Fälle wird das defekte Dystrophin-Gen von der Mutter, die Trägerin ist, aber meist symptomlos bleibt, mit einem 50 %igen Risiko auf ihre männlichen Nachkommen übertragen (Abbildung 1). Bei einem Drittel der Patienten mit DMD liegt keine genetische Übertragung vor, sondern der Gendefekt entsteht durch eine spontane Neumutation, wobei im nächsten Erbgang diese Mutation weitergegeben werden kann. Mädchen erkranken normalerweise nicht an einer klinisch manifesten DMD, da der Gendefekt auf einem der X-Chromosomen durch das andere gesunde X-Chromosom ausgeglichen wird. Wenn sie Symptome zeigen, sind diese in der Regel nur leicht ausgeprägt (u. a. Muskelkrämpfe, Schmerzen bei starken Belastungen oder schnellere Muskelermüdung), häufiger kommt jedoch eine Herzmuskelschwäche vor. Eine schwerwiegende DMD kommt bei Mädchen extrem selten (< 1/50 Millionen) vor, wenn der Gendefekt auf beiden X-Chromosomen vorliegt oder diese Patientinnen nur ein defektes X-Chromosom besitzen [21, 22, 23, 24]. [21][22][23][24]

Muskeln bestehen aus Muskelfaserbündeln, diese wiederum aus Muskelfasern und diese aus Myofibrillen, die von Bindegewebe umgeben sind. Z-Scheiben unterteilen die Myofibrillen in die kleinsten kontraktilen Einheiten des Muskels, die Sarkomere. Mikroskopisch erscheinen die Myofibrillen gestreift mit hellen und dunklen Abschnitten (quergestreifte Skelettmuskulatur). Die Sarkomere bestehen aus parallel angeordneten dünnen Aktin- und dicken Myosinproteinen in Form von Filamenten, sowie verschiedenen anderen Proteinen zur Stabilisierung wie u. a. Titin und Aktinin. Bei einer Muskelkontraktion verschieben sich die Aktinfilamente in die Zwischenräume der Myosinfilamente. Dadurch verkürzt sich das Sarkomer und der Muskel wird angespannt [25]. [25]

Dystrophin ist ein grosses Strukturprotein (3685 Aminosäuren) im Sarkolemm, der Zellmembran der Muskulatur, und kommt vorwiegend in der Skelettmuskulatur vor. Andere Dystrophin-Isoformen finden sich in der Herzmuskulatur, der glatten Muskulatur und im Gehirn. Dystrophin besitzt insgesamt vier funktionelle Bindungsdomänen (Abbildung 2). Dystrophin ist Teil eines grossen Proteinkomplexes (dystrophin-associated protein complex, DAPC, Abbildung 3) und verbindet auf komplexe Weise Aktin-Filamente der Myofibrillen mit der Zellmembran, der extrazellulären Matrix und über Laminin-alpha2 mit den umliegenden Kollagenfasern. Es überträgt die Kraft der kontraktilen Muskelfaser und vom intrazellulären Zytoskelett auf die extrazelluläre Matrix [26, 27, 28, 29]. Dystrophin kann man sich als eine Art „Stossdämpfer“ vorstellen, welcher die Zellmembran bei der Muskelkontraktion vor Verletzungen schützt. Gleichzeitig spielt es eine Rolle bei der Regulierung von Signaltransduktionswegen, die u. a. Muskelstammzellen sowie die Kalziumhomöostase beeinflussen. Fehlt Dystrophin, entstehen daraus komplexe Störungen der Muskelzellfunktion, eine erhöhte Membrandurchlässigkeit und wahrscheinlich auch eine gestörte Signalübertragung. Zellmembranverletzungen führen zu chronischen Entzündungen der Zellmembran. Erhöhte Glutathionspiegel im Muskel lassen auf einen erhöhten intrazellulären oxidativen Stress schliessen. Durch die defekte Zellmembran kommt es zu erhöhten Kalziumspiegeln im Zytosol, was zum Zelltod der Muskelzellen führt. Die Regeneration zerstörter Muskelzellen aus den Muskelstammzellen ist ungenügend und neu gebildete Muskelzellen sind ebenso anfällig für Membranschäden. Es kommt zur Zellnekrose und zum Muskelschwund. Zerstörte Muskelzellen werden durch Fettgewebe ersetzt oder es kommt zur Fibrose mit Gewebeverhärtung durch Einlagerung von Bindegewebe und Kollagenfasern [1, 2, 11, 23, 24, 30]. [1][2][11][23][24][26][27][28][29][30]

Dystrophinopathien sind allelische Erkrankungen, wobei das Dystrophin-Gen auf dem kurzen Arm des X-Chromosoms eine oder mehrere Mutationen aufweist. Das Dystrophin-Gen ist eines der grössten menschlichen Gene und besteht aus ca.2 Millionen Basenpaaren und 79 Exons, daher ist das Risiko für mögliche Mutationen relativ gross. Vielfältige Mutationen (u. a. Deletionen, Duplikationen oder Punktmutationen) an unterschiedlichen Stellen des Dystrophin-Gens führen zu unterschiedlicher Art und Menge des gebildeten Dystrophins, daher sind die klinischen Phänotypen der Dystrophin-Erkrankungen so unterschiedlich. Mutationen, die wichtige Bindungsdomänen beeinflussen, führen zu einem schwereren Krankheitsverlauf als Mutationen, die in weniger wichtigen Regionen auftreten. Bei der DMD liegen meist out-of-frame Mutationen vor. Die Transkription wird dann vorzeitig abgebrochen und es wird kein funktionales Dystrophin-Protein gebildet. Bei der BMD liegen häufig in-frame Deletionen von mehreren Exons vor, seltener Punktmutationen. Dabei kommt es zu einer Verkürzung und dadurch zu einer Strukturänderung und Funktionseinschränkung des gebildeten Dystrophins, oder es wird in nicht ausreichender Menge produziert. Die N- und C-terminalen Bindungsgruppen am Anfang und Ende des Proteins sind bei der BMD häufig noch intakt, dadurch erklären sich die nur teilweise eingeschränkte Funktion und der mildere Krankheitsverlauf [6, 7, 10, 12, 26, 30, 31]. [6][7][10][12][26][30][31]

Bei Muskeldystrophien ist der Gendefekt bereits vor der Geburt vorhanden. Bei Neugeborenen kann man eine unspezifische Muskelhypotonie feststellen. Die Kreatinkinase im Serum ist bereits erhöht. Wenn im Verdachtsfall eine Muskelbiopsie durchgeführt wird, findet man bereits Anzeichen einer Muskeldystrophie. Die klinischen Symptome entwickeln sich jedoch erst im Laufe der kindlichen Entwicklung. Sie sind vielfältig und abhängig vom Ausmass und der Geschwindigkeit des Fortschreitens der Muskelfaserschädigung. Eine Beeinträchtigung der Muskelkraft wird meist erst dann sichtbar, wenn bereits etwa 40 % der Muskelfasern zerstört sind [1, 22, 24, 32, 33]. Im Säuglingsalter zeigen sich zu Beginn eher unspezifische Entwicklungsverzögerungen und motorische Schwächen (Abbildung 4). Man beobachtet eine allgemeine Wachstumsverzögerung, folglich haben die Kinder im Vergleich mit Gleichaltrigen eine geringere Körpergrösse. Im Alter von 2 bis 3 Jahren werden erste motorische Störungen auffällig. Die Kinder vermeiden das Aufstehen und beim Hinsetzen lassen sie sich einfach fallen. Die Schwäche beginnt in der Becken- und Oberschenkelmuskulatur. Kinder stürzen häufig, machen einen unbeholfenen oder bewegungsfaulen Eindruck. Zwischen dem 5. bis 8. Lebensjahr nehmen die motorischen Störungen sowie die Gehbehinderung zu. Eine Beteiligung der Rumpfmuskulatur führt zu Bewegungseinschränkungen der Arme, insbesondere bei Bewegungen über den Kopf. Ein typisches Symptom ist das durch die geschwächte Glutealmuskulatur hervorgerufene Duchenne-Hinken. Auch ein positives Gowers-Zeichen, Engelsflügel, sowie eine Pseudohypertrophie der Wadenmuskulatur, die durch Fetteinlagerungen entsteht, geben wichtige Hinweise auf eine DMD. Durch die Schwäche von Bauch- und Rückenmuskulatur entwickelt sich ein Hohlkreuz, das Becken kippt nach vorne. Manche Kinder gehen, aufgrund der Kontraktur der Achillessehne, typischerweise auf Zehenspitzen. Treppensteigen ist ohne fremde Hilfe nicht mehr möglich [34, 35]. Im Alter vom 8. bis 10. Lebensjahr verkürzen sich Muskeln und Sehnen zunehmend, die Bewegungsfähigkeit der Gelenke ist stark eingeschränkt, es kommt zu schwer korrigierbaren Fehlstellungen. Unbehandelt kommt es zwischen dem 10. bis 15. Lebensjahr zum kompletten Verlust der Gehfähigkeit (der Mittelwert liegt bei 9,5 Jahren) und damit zur Rollstuhlpflicht. Die zunehmende Muskelschwäche führt zur Instabilität beim Sitzen, verbunden mit Rückenschmerzen und einer fortschreitenden Skoliose (Verformung der Wirbelsäule). Da der Patient nicht mehr in der Lage ist, sich eigenständig zu drehen oder das Gewicht zu verlagern, kommt es häufig zu Druckgeschwüren. Die Zwerchfellmuskulatur ist betroffen und eine nächtliche Atemunterstützung wird notwendig [7]. Im jungen Erwachsenenalter werden die Patienten vollständig pflegebedürftig, da die komplette Skelettmuskulatur betroffen ist. [1][7][22][24][32][33][34][35]

In der Regel beginnt die irreversibel fortschreitende Schwäche der Herz- und Atemmuskulatur im Alter von 10 bis 15 Jahren. Die Patienten haben aber selten subjektive Beschwerden, da die körperliche Belastung im Rollstuhl eher gering ist. Weitere Symptome können ein schneller oder unregelmässiger Herzschlag, Atemnot bei körperlicher Anstrengung, nächtliche Hypoventilationen, periphere Ödeme oder eine Lebervergrösserung sein. Durch die Schwäche der Rumpfmuskulatur kommt es zu Thoraxdeformitäten, die die Atemfunktion zusätzlich verschlechtern. Es besteht ein verminderter Hustenstoss, die Patienten sind anfälliger für Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonien. Bei zunehmender respiratorischer Insuffizienz wird eine dauerhafte künstliche Beatmung (nichtinvasiv mittels Beatmungsgerät oder invasiv mittels Tracheotomie) notwendig [1, 6]. In über 90 % der Fälle entwickelt sich gleichzeitig eine fortschreitende Kardiomyopathie, bis die Patienten an Herz- oder Lungenversagen versterben. [1][6]

Eine Beteiligung des Gehirns kann bei etwa 30 % der DMD-Patienten zu kognitiven Störungen führen. Man vermutet, dass durch das veränderte Dystrophin im Gehirn eine verminderte Lernfähigkeit vorliegt, die jedoch nicht progressiv ist. Eine verzögerte Sprachentwicklung, Kommunikationsstörungen sowie neuropsychiatrische Störungen wie Aufmerksamkeitsstörungssyndrom (ADHS), Autismus, Angst- und Zwangsstörungen werden häufig beobachtet. Emotionale Veränderungen und Verhaltensänderungen wie Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Aggressivität oder Depressionen werden zum Teil durch die Angst vor der Erkrankung und ihren Folgen, aber auch auf ein verändertes Dystrophin im Gehirn zurückgeführt [1, 7, 10, 36]. [1][7][10][36]

Im weiteren Krankheitsverlauf kann auch der Gastrointestinaltrakt beeinträchtigt werden. Schluckstörungen, Obstipation, gastroösophagealer Reflux oder eine Gastroparese mit Übelkeit und Erbrechen, sowie Blähungen und gastrointestinale Krämpfe beeinflussen die Nahrungsaufnahme, die Verdauung und die Lebensqualität. Durch die Schwächung der Muskulatur, die die Blasenentleerung kontrolliert, kommt es zur Harninkontinenz. Zusätzlich ist durch die Immobilisierung und unzureichendes Trinken das Risiko für Blasen- oder Nierensteine erhöht. Mangelnde mechanische Beanspruchung der Knochen durch eine zunehmende Immobilisierung fördert eine Osteoporose, wodurch das Risiko für Frakturen der Gliedmassen oder Wirbelkörper steigt. Gewichtsprobleme treten häufig auf, wenn die Nährstoffzufuhr den Bedarf übersteigt oder wegen Appetitlosigkeit, Depressionen oder Schluckbeschwerden die notwendige Zufuhr unterschritten wird. Eine gestörte Mikrozirkulation aufgrund eines schlechteren venösen Rückflusses führt zu Kältegefühl oder Kribbeln, insbesondere in den unteren Gliedmassen (Abbildung 5) [23]. [23]

Aufgrund der typischen motorischen Störungen, die sich im Kleinkindesalter manifestieren, wird eine mögliche Dystrophinerkrankung in der Regel im Alter von 3 bis 5 Jahren vom Kinderarzt vermutet und weitergehende Untersuchungen werden angeordnet. Eine frühzeitige gesicherte Diagnose ist extrem wichtig, um durch rechtzeitige symptomatische Behandlung den Krankheitsverlauf und die Lebensqualität positiv zu beeinflussen. Trotzdem kann es heute bis zu 30 Monate dauern, bis die Diagnose vorliegt. Zudem sind meistens 3 oder mehr Fachärzte in der Diagnosestellung involviert [7, 10, 22, 37]. [7][10][22][37]

Laut der gültigen Leitlinien für Diagnostik und Differenzialdiagnose bei Myalgien werden als Basisuntersuchungen eine gründliche (Familien-)Anamnese, eine klinische Untersuchung der Muskeln, Nerven, Gelenke, Wirbelsäule sowie der Herz- und Lungenfunktion und eine Standardlaboruntersuchung mit Differentialblutbild, Blutsenkung, C-reaktives Protein, Kreatinkinase (CK), ggf. Myoglobin, Transaminasen und Elektrolyte durchgeführt. Die Bestimmung des CK-Wertes ist die wichtigste Laboruntersuchung bei Muskelerkrankungen, da er bei der Zerstörung von Muskelzellen deutlich ansteigt. Er stützt die Diagnose einer DMD, insbesondere bei positiver Familienanamnese, ist aber kein alleiniges Kriterium für die Diagnose. Zu Beginn der Erkrankung können die CK-Werte bis zu 50 bis 300-fach über dem Normwert ansteigen. Auch die Leberwerte sind erhöht [22, 38, 39]. Weiter können bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie oder Ultraschall strukturelle Veränderungen der Muskulatur aufzeigen. Die Diagnose einer DMD muss immer molekulargenetisch verifiziert werden. Die aus einer Blutprobe durchgeführte Genanalyse hat zum Ziel, den genauen Mutationstyp zu bestimmen, um mögliche kausale Therapien in Erwägung zu ziehen und einzuleiten. Die Bestimmung des Mutationstyps erfolgt in einem Deletions- oder Duplikationsscreening mittels Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA)-Verfahren. Hier werden etwa 70 % der Veränderungen im Dystrophin-Gen erkannt. Wenn eine Mutation mittels MLPA nicht verifiziert werden konnte, der Verdacht aber klinisch weiter besteht, wird eine vollständige Sequenzierung des Dystrophin-Gens durchgeführt. In der Regel können hier die restlichen 25 bis 30 % der Dystrophinmutationen festgestellt werden. Die Registrierung des Patienten und dessen Mutationstyp im Duchenne-Patientenregister ist wichtig, um den Zugang zu aktuellen Forschungsstudien zu erleichtern. Eine Muskelbiopsie wird dann angeordnet, wenn der molekulargenetische Befund nicht eindeutig ist. Mikroskopisch lassen sich dabei abgestorbene Muskelzellen und ungewöhnlich grosse Muskelfasern erkennen [6, 36, 40, 41, 42]. Eine molekulargenetisch gesicherte Diagnose zieht eine komplexe Patientenbetreuung und die Versorgung durch ein multidisziplinäres Pflegeteam nach sich. Beteiligte Gesundheitsfachpersonen wie Kinderärzte, Neuropädiater und spezialisierte Muskelzentren, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Orthopäden, Kardiologen, Pneumologen, Heilpädagogen und Psychologen sowie Ernährungsberater müssen Hand in Hand arbeiten, um den betroffenen Patienten optimal betreuen und begleiten zu können [6]. Das 2024 veröffentlichte "White Paper der World Duchenne Organisation" spricht sich für ein Neugeborenen-Screening aus, um möglichst früh die DMD-Diagnose zu sichern und die Patienten mit einer adäquaten Therapie behandeln zu können [10]. [6][10][22][36][38][39][40][41][42]

Die Information zur X-chromosomalen Vererbung ist ein wichtiger Bestandteil der genetischen Beratung, sowie die Besprechung der geeigneten Tests, der Testergebnisse und die Informationen zu einer bewussten Familienplanung. Die genaue Kenntnis des Stammbaums und die Anwendung neuester molekulargenetischer Testmethoden (aus den Blutproben der zu testenden Familienmitgliedern) sind wichtig, um Mütter oder weibliche Verwandte (Schwestern, Tanten, Cousinen) als Trägerinnen identifizieren zu können. Das Risiko für eine Frau, die Trägerin des defekten Dystrophin-Gens ist, einen Jungen mit DMD zu bekommen oder ein Mädchen, das Trägerin des Gendefektes ist, liegt bei jeweils 25 %. Die Chance, ein Kind ohne Duchenne-Mutation zu bekommen, liegt bei 50 %. Neue Techniken in der pränatalen DNA-Diagnostik (Untersuchung einer Chorionzottenbiopsie oder des Fruchtwassers) erlauben heute mit hoher Sicherheit einen Nachweis oder Ausschluss eines defekten Dystrophin-Gens bereits ab der 10. Schwangerschaftswoche [23, 24]. [23][24]

Neben den genannten körperlichen Symptomen findet man bei Betroffenen eine höhere Inzidenz von kognitiven Entwicklungs- und neuropsychiatrischen Störungen wie ADHS, autistischen Störungen, Angststörungen oder zwanghaften Verhaltensstörungen. Auch sozialer Rückzug und Depressionen werden häufig beobachtet. Der oftmals lange Weg zu einer gesicherten Diagnose hat auch Einfluss auf das weitere Leben innerhalb der Familie. Mütter fühlen sich schuldig, den Gendefekt auf ihren Sohn übertragen zu haben. Eltern fühlen sich mit der Diagnose allein gelassen, überfordert, leiden unter Stress, Ängsten, Wut, Erschöpfung und Frustration. Innerhalb der Familie hat die Erkrankung auch einen wesentlichen Einfluss auf die Entwicklung der gesunden Geschwisterkinder, die im Schatten dieser Erkrankung aufwachsen. Um so wichtiger ist es, Betroffene und deren Familien zu unterstützen und Kontakte zu Behandlungsteams, psychosozialer Betreuung, Patientenorganisationen und Selbsthilfegruppen zu vermitteln. Auch in der Apotheke können hierzu Informationen gegeben werden [43]. [43]

Die symptomatische Therapie zielt darauf ab, die Entzündungsprozesse im Muskelgewebe zu vermindern, die Bildung von Narbengewebe zu reduzieren oder das Muskelwachstum anzuregen, um den Verlust der Muskelmasse zu kompensieren. Eine Therapie sollte möglichst frühzeitig begonnen werden. Mit heutiger symptomatischer Therapie kann eine Rollstuhlpflicht um einige Jahre hinausgezögert werden. Aufgrund der vielfältigen Symptome muss multidisziplinär und individuell behandelt werden. Die Empfehlungen richten sich nach der aktuellen Phase der Erkrankung: frühe und späte gehfähige Phase sowie frühe und späte nicht-gehfähige Phase [37, 44, 45]. [37][44][45]

Eine langfristige orale Therapie mit Kortikosteroiden wird für Kinder ab dem 4. Lebensjahr empfohlen, wenn die motorische Entwicklung stagniert oder bereits abnimmt (Plateauphase). Vor Beginn der Einnahme müssen mit den Eltern die zu erwartenden Nebenwirkungen diskutiert, eine Ernährungsberatung durchgeführt und der Impfstatus aktualisiert werden. Kortikosteroide wirken entzündungshemmend, immunsupprimierend und stabilisieren die motorischen Funktionen, indem sie Muskelmasse und Muskelstärke verbessern und den Verlust der Gehfähigkeit und die fortschreitende respiratorische Insuffizienz um einige Jahre verzögern. Zusätzlich verzögern sie die Entwicklung einer Skoliose. Der genaue Wirkmechanismus bei der DMD ist bisher nicht vollständig geklärt, es werden multiple Effekte vermutet. Die Dosierung sollte regelmässig überprüft und ggf. angepasst werden. Die Kortikosteroidtherapie wird solange durchgeführt, wie der Nutzen die Nebenwirkungen überwiegt, auch nach Verlust der Gehfähigkeit [4, 6, 9, 36, 41, 46, 47, 48, 49]. Seit 2023 steht in der EU das dissoziative Glukokortikoid Vamorolon zur Verfügung, das weniger unerwünschte Wirkungen haben soll. Vamorolon bindet selektiv an Glukokortikoid-Rezeptoren und wirkt dadurch entzündungshemmend, verändert aber die nachfolgende Aktivität der Rezeptoren. Am Mineralokortikoid-Rezeptor wirkt Vamorolon antagonistisch. In klinischen Studien war Vamorolon hinsichtlich der entzündungshemmenden Wirkung vergleichbar mit Prednison. Es scheint aber keinen negativen Einfluss auf das Wachstum und den Glukose- und Knochenstoffwechsel zu haben [50, 51, 52, 53]. [4][6][9][36][41][46][47][48][49][50][51][52][53]

Bei Langzeiteinnahme von Kortikosteroiden kann es, durch Suppression der Nebennierenrinde, unter starkem Stress, bei Fieber, Verletzungen, Knochenbrüchen oder Infektionen zu einer adrenergen Krise (Addison-Krise) kommen, weil der Steroidbedarf dann erhöht ist. Sie ist durch extreme Müdigkeit, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Blutdruckabfall und Verwirrtheit gekennzeichnet. Eine adrenerge Krise ist als ärztlicher Notfall einzustufen und muss sofort behandelt werden. Daher müssen Hydrocortison Ampullen (50 mg < 2 Jahre, 100 mg > 2 Jahre, intramuskulär) als Notfallmedikament zu Hause vorrätig gehalten werden [4, 36]. [4][36]

Seit 2024 ist in den USA der neue antiinflammatorische Wirkstoff Givinostat im Handel. Es handelt sich um einen Inhibitor der Histon-Deacetylasen (HDAC) der Klassen I und II. Die HDAC sind mitverantwortlich für das An- oder Abschalten bestimmter Gene, die die Muskelregeneration regeln. Sie regulieren deren Genaktivität durch Veränderung der dreidimensionalen Faltung der DNA. HDAC sind, als Folge des gestörten NO-Signalweges, bei der DMD pathologisch überaktiv, fördern die Fibrose und hemmen die physiologische Muskelregeneration. Givinostat steigert die Muskelregeneration, reduziert die Bildung von fibrotischem Gewebe und die Einlagerung von Fett in das defekte Muskelgewebe und hemmt die entzündlichen Prozesse. Dadurch wird mittelfristig die Krankheitsprogression verlangsamt. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt. Givinostat soll weniger Nebenwirkungen haben als die klassischen Kortikosteroide [30, 46, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60]. Die EMA prüft derzeit noch den Zulassungsantrag für Givinostat. Langfristige Wirksamkeit und Therapiesicherheit werden in Langzeitstudien untersucht [46]. [30][46][54][55][56][57][58][59][60]

Im Zentrum der kardiologischen Versorgung von DMD-Patienten geht es um die frühzeitige Erkennung und Behandlung der fortschreitenden Herzinsuffizienz. Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer sind Mittel der ersten Wahl und werden prophylaktisch schon vor dem Auftreten erster Symptome eingesetzt. Unter Kortikosteroidtherapie kann sich eine Hypertonie entwickeln, die beobachtet und behandelt werden muss. Eine erhöhte Herzfrequenz kommt bei DMD-Patienten häufig vor, hierfür werden Betablocker eingesetzt. Neu aufgetretene Herzrhythmusstörungen sollten unverzüglich untersucht und ggf. behandelt werden. Eine Kortikosteroidtherapie verzögert den Eintritt in die Pubertät. Da Testosteron für die Knochengesundheit, die psychosoziale und emotionale Entwicklung und die Lebensqualität des Jungen wichtig ist, wird Testosteron bei Hypogonadismus ab der Pubertät supplementiert [36, 61]. Wegen Immobilität, fehlender Belastung und Kortikosteroidtherapie wird eine medikamentöse Osteoporose-Prophylaxe notwendig (Tabelle 1). [36][61]

Vor dem Therapiebeginn mit Kortikosteroiden muss der aktuelle Impfstatus kontrolliert und ggf. laut aktuellem Schweizerischem Impfplan ergänzt werden. Insbesondere sollte auf den Impfstatus von Pertussis und Varizellen geachtet werden. Bei einer Therapie mit Vamorolon müssen Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe mindestens 6 Wochen vor Therapiebeginn geimpft werden. Allgemein wird eine Pneumokokkenimpfung und eine jährliche Grippeimpfung empfohlen. Für Covid-19 ist für DMD-Patienten im Speziellen kein erhöhtes Risiko bekannt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese Patienten allgemein anfälliger für Pneumonien sind und eine Impfung individuell in Erwägung gezogen werden sollte [4, 64]. [4][64]

Eine kausale Behandlung der DMD mittels zielgerichteter Gentherapie ist seit vielen Jahren Gegenstand intensiver Forschung. Die unterschiedlichen Ansätze haben zum Ziel, die körpereigene Dystrophin-Expression wiederherzustellen, sodass ein zumindest teilweise funktionierendes Dystrophin vom Körper selbst gebildet wird. Somit soll die DMD in eine milder verlaufende Dystrophie-Form umgewandelt werden. Um zu entscheiden, ob ein Patient für diese Therapien geeignet ist, muss eine vollständige Sequenzierung des Dystrophin-Gens durchgeführt werden, da die verschiedenen Gentherapien mutationsspezifisch sind (Abbildung 6). Die Beurteilung, ob eine neue Therapie wirksam ist, ist abhängig davon, ob die in den Zulassungsstudien definierten Endpunkte erreicht wurden. Der alleinige Nachweis einer vermehrten Bildung von Dystrophin im Muskel lässt keine Rückschlüsse auf den klinischen Verlauf der Erkrankung, d. h. eine Verzögerung der Krankheitsprogression oder eine Verbesserung der motorischen Funktionen zu. Daher sind neue Therapien häufig nur bedingt zugelassen und der Hersteller steht in der Pflicht, die klinische Wirksamkeit der Therapie nach einer definierten Zeit nachzuweisen [30]. [30]

10 bis 15 % der DMD-Patienten besitzen eine Nonsense-Mutation im Dystrophin-Gen. Daraus resultiert anstelle eines Aminosäure-kodierenden Codons ein vorzeitiges Stop-Codon. An dieser Stelle bricht die Translation vorzeitig ab und es wird kein funktionales Dystrophin gebildet. Durch das Überlesen ("read through") dieses Stop-Codons kann bei der Translation ein funktionsfähiges Dystrophin-Protein gebildet werden, allerdings in geringerer Menge. Ein Wirkstoff, der dieses Überlesen möglich macht, ist Ataluren. Ataluren ist in der Lage, kompetitiv an mehrere Stellen im Proteinsyntheseapparat zu binden, fügt beim Nonsense-Codon eine Aminosäure ein und erzielt somit ein ribosomales Überlesen des vorzeitigen Stop-Codons. Der genaue Wirkmechanismus ist aber noch nicht geklärt. 2014 hat Ataluren in der EU eine bedingte Marktzulassung bekommen. Es ist nur für Patienten mit einer Nonsense-Mutation zugelassen. Patienten mit Deletionen oder Duplikationen im Dystrophin-Gen sprechen auf diese Behandlung nicht an. 2023 hat die EMA die Empfehlung ausgesprochen, aufgrund einer Nutzen- und Risiko-Neubewertung die Genehmigung zur Zulassung nicht zu verlängern, da die klinische Wirksamkeit nicht bestätigt werden konnte. 2024 wurde diese Entscheidung überdacht und eine erneute wissenschaftliche Prüfung und Neubewertung angeordnet. Ataluren bleibt bis zum erneuten Entscheid der EMA daher weiter im Handel. In den USA ist Ataluren nicht zugelassen worden, weil es die primären Endpunkte in der Zulassungsstudie nicht erreicht hat [49, 65, 66, 67, 68, 69]. [49][65][66][67][68][69]

Eine andere Therapiemöglichkeit besteht in der Verwendung von Antisense-Oligonukleotiden (ASO). Es handelt sich hierbei um kleine im Labor modifizierte RNA-Stücke, die aus 20 bis 30 Nukleotiden bestehen. Die Modifizierung ist notwendig, damit sie arzneimittelähnliche Eigenschaften erhalten, wie Resistenz gegen enzymatischen Abbau, Verhinderung einer vorzeitigen Clearance und eine verbesserte Gewebeaufnahme. Die heute am häufigsten verwendeten ASO sind Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomere (PMO). Sie sind in der Lage, während des mRNA Splicings an einen bestimmten defekten Genabschnitt der prä-mRNA zu binden und diesen durch sterische Effekte zu blockieren. Das betroffene Exon wird dann nicht mehr abgelesen, sondern übersprungen und die Ablesung wird mit dem darauf folgenden Exon fortgeführt. Bei Frameshift-Mutationen wird so der Leserahmen wiederhergestellt. Das Resultat ist die Bildung eines verkürzten, partiell funktionstüchtigen Dystrophins, aber in recht geringer Menge.

ASO sind nur für diejenigen Patienten von Vorteil, die für das Skipping eines bestimmten Exons in Frage kommen. Bei etwa 13 % der DMD-Patienten ist ein Exon 51-Skipping geeignet, bei etwa 8 % das Überspringen von Exon 53 oder Exon 45. In der EU sind diese Therapeutika nicht zugelassen, da der klinische Nutzen bisher nicht nachgewiesen werden konnte [6, 9, 30, 65, 70]. Alle in den USA zugelassenen Präparate haben durch die FDA eine beschleunigte Zulassung erhalten. Die Resultate der klinischen Studien bezogen sich nur auf eine durch eine Muskelbiopsie nachgewiesene, geringe Steigerung der Dystrophinspiegel im Muskel. Funktionale Effekte wie z. B. Verlängerung der Gehstrecke oder eine Verlangsamung der Krankheitsprogression müssen noch nachgewiesen werden [60]. Die Problematik der bisher eingesetzten ASO sind pharmakokinetischer Natur. Die starke renale Eliminierung und die geringe Aufnahme in die Skelettmuskelzellen bedingen hohe Arzneistoffdosen und Mehrfachbehandlungen. Optimierungsmöglichkeiten wie u. a. Modifizierung der ASO für einen gezielten Wirkstofftransport oder eine bessere Bioverfügbarkeit, werden klinisch getestet [70]. [6][9][30][65][70]

Die erste für DMD-Patienten zugelassene Gentherapie basiert auf der Einschleusung der genetischen Information für ein Dystrophin-Analogon in die Muskelzellen. Dabei wird das entsprechende Gen über ein Adeno-assoziiertes Virus (AAV) in den Patienten appliziert, ähnlich einem trojanischen Pferd. Der AAV-Vektor kann menschliche Zellen infizieren, ist aber nicht pathogen. Hierbei wird ein bestimmter Serotyp von AAV verwendet, der überwiegend Skelett- und Herzmuskelzellen infiziert. Das virale Genom wird entfernt und stattdessen der genetische Code von Dystrophin eingefügt. Da das Virus aber eine begrenzte Aufnahmekapazität besitzt und der genetische Code von Dystrophin zu gross ist, werden in das Gen nur die absolut notwendigen Bindungsdomänen (ABD-Domäne und die C-terminale Domäne) eingebaut. Das so kodierte Mikro-Dystrophin enthält nur etwa ein Drittel der vollen Länge des natürlichen Dystrophin-Gens. Bei dieser Therapie wird das defekte Dystrophin-Gen nicht aus dem Körper des Patienten entfernt, sondern verbleibt in den Muskelzellen. Der Therapieerfolg hängt von der langfristigen Produktion des therapeutischen Gens ab. AAV-Vektorgenome integrieren sich nicht in die Wirts-DNA sondern bleiben als genetische Information im Zytoplasma erhalten. In der Praxis geht diese jedoch nach und nach verloren [6, 24, 30, 71, 72, 73, 74]. Im 2023 ist in den USA Delandistrogene Moxeparvovec-rokl zur Behandlung der DMD von noch gehfähigen pädiatrischen Patienten beschleunigt zugelassen worden. Ausgeschlossen sind Patienten mit einem Defekt im Dystrophin-Gen bei Exon 8 oder 9, da bei diesen Patienten schwere Immunreaktionen (Rhabdomyolyse, Myokarditis) aufgetreten sind. Die Behandlung kann nur einmal durchgeführt werden, da der Patient mit der Bildung von anti-AAV Antikörpern reagiert. Viele Personen hatten bereits in der Vergangenheit Kontakt mit AAV-Subtypen und haben dementsprechend schon Antikörper entwickelt. Diese können zu allergischen Kreuzreaktionen führen. Da bei der Gentherapie extrem hohe Dosen von AAV verabreicht werden, kann daher eine solche Immunreaktion potenziell letal verlaufen. Bisher sind die klinischen Effekte gegenüber Placebo nicht signifikant, trotz höherem Mikrodystrophinspiegel in den Muskeln. Die klinische Wirksamkeit und insbesondere die Sicherheit der Therapie muss in weiteren Studien evaluiert werden [75]. [6][24][30][71][72][73][74][75]

In klinischen Studien werden aktuell u. a. Kombinationen mehrerer Therapiearten z. B. Gentherapie und Exon-Skipping getestet. Zur Beurteilung der Krankheitsprogression und Wirksamkeit einer Therapie in klinischen Studien werden verschiedene Tests mit Messung unterschiedlicher Endpunkte herangezogen. Sie analysieren Muskelkraft, Funktion und Ausdauer sowie kardiovaskuläre und pulmonale Leistungsfähigkeit. Es ist aber aufgrund variabler Phänotypen und deren Krankheitsverlauf schwierig, die Ergebnisse unterschiedlicher Methoden von unterschiedlichen Patienten miteinander zu vergleichen und daraus eine klinische Bedeutung abzulesen [24, 76]. [24][76]

Das Ziel einer Stammzelltransplantation ist die Reparatur des defekten Dystrophin-Gens. Man unterscheidet zwischen allogener Stammzelltransplantation und autologer Stammzelltransplantation. Unterschiedliche Typen von Stammzellen können dabei eingesetzt werden, wie z. B. Satellitenzellen, Knochenmarkszellen, Perizyten oder mesenchymale Stammzellen. Insbesondere induzierte pluripotente Stammzellen stehen im Zentrum des Interesses in der Forschung. Die Herausforderung bei der Stammzelltransplantation liegt darin, dass die Stammzellen lokal in den Muskel appliziert werden müssen, da die Aufnahme über den Blutkreislauf in die Muskelzellen begrenzt ist. Zudem ist die Produktion von Stammzellen in grosser Menge schwierig und die begrenzte Teilungsfähigkeit einer Stammzelllinie, mögliche Immunreaktionen und andere unerwünschte Effekte stellen die Forschenden vor Herausforderungen. Trotz vielversprechender Ergebnisse in präklinischen Studien waren die Ergebnisse bei Patienten bisher relativ enttäuschend. Eine Optimierung der Applikationswege ist nötig. Andere Ansätze einer Stammzelltherapie zielen auf die Stabilisierung der Herzfunktion bei Kardiomyopathie ab. Zur Zeit laufen dazu mehrere Phase 1- und 2-Studien. Eine neue Alternative bietet die Transplantation von kardialen Stammzellen. Sie sondern extrazelluläre Vesikel ab, die das Verhalten von Makrophagen verändern und so immunmodulatorisch, entzündungshemmend und antifibrotisch wirken. Der Muskelverlust, insbesondere im Herzen, soll dadurch verlangsamt werden [2, 30, 77, 78]. [2][30][77][78]

Die Genschere CRISPR/Cas9 ist ein bereits seit vielen Jahren in der Landwirtschaft und Tierzucht eingesetztes effizientes, molekularbiologisches Verfahren, um genetische Informationen einer Zelle gezielt zu verändern. Forscher untersuchen, ob damit der Gendefekt im Dystrophin-Gen dauerhaft korrigiert werden kann. Das Verfahren wurde bisher in Zellkultur und im Tiermodell positiv getestet und befindet sich in der präklinischen Phase. Dabei wird ein synthetisches Cas9-Protein, eine Endonuclease, die DNA schneiden kann, mit einer kurzen crispRNA oder crRNA (die genau die komplementäre Basensequenz des defekten Genabschnitts besitzt) verbunden, welche ihrerseits die Aktivität des Cas9-Proteins steuert. Diese Kombination ermöglicht eine präzise und effiziente Bindung an einer bestimmten Stelle der DNA. Der Cas9-crRNA Komplex wird nun in die Zielzelle, z. B. eine Muskelzelle eingebracht. Dort bindet die crRNA mit ihrem passenden Codon an die defekte Stelle des Dystrophin-Gens. An beiden Enden der Bindungsstelle schneidet das Cas9-Protein die DNA, was zu einem Bruch der Doppelhelix führt und die Zelle versucht, diesen Doppelstrangbruch schnell zu reparieren. Gleichzeitig wird eine therapeutische DNA (eine intakte Gensequenz des Dystrophins) in die Zelle eingebracht, die dann mithilfe der zelleigenen DNA-Reparatur-Systeme gezielt an der gewünschten Stelle in den reparierten DNA-Strang eingebaut wird. Die Herausforderungen dieser Methode sind das Finden eines optimalen Applikationsweges in den Muskel und das Risiko einer ungewollten "Reparatur" anderer gesunder Genabschnitte sowie eine mögliche Immunreaktion. Gleichzeitig wird die therapeutische Gensequenz mithilfe eines AAV-Vektors in die Zelle eingebracht, was mit einer hohen Vektor-Konzentration verbunden ist und zu den daraus resultierenden Problemen führen kann [30, 79, 80]. [30][79][80]

Weitere Arzneistoffe, die andere defekte Exons überspringen und damit andere genetische Veränderungen der DMD beeinflussen können, befinden sich in der Pipeline. Auch wird versucht, das Exon-Skipping mehrerer Exons zu erreichen. Da der Muskelverlust bei der DMD im Vordergrund steht, wird versucht, Arzneistoffe zu finden, die das Nachwachsen der Muskeln fördern und die Muskelkraft stärken können (Tabelle 2). Weitere Überlegungen gehen dahin, Dystrophin durch Utrophin zu ersetzen. Utrophin ist ein natürlich vorkommendes Muskelprotein und hat grosse Strukturähnlichkeit mit Dystrophin. Es besitzt die gleichen funktionellen Bindungseinheiten und interagiert ebenfalls mit DAPC. Es wird während der fetalen Muskelentwicklung oder im frühen Stadium der Muskelreparatur produziert, dann aber abgeschaltet und durch Dystrophin ersetzt. Daher versucht man, die Utrophin-Produktion wieder hoch zu regulieren. Alle Patienten, unabhängig vom Mutationstyp, könnten damit behandelt werden, da das Utrophin-Gen auch bei DMD-Patienten noch intakt ist. Allerdings besitzt Utrophin nicht die gleichen komplexen Eigenschaften wie Dystrophin und kann dieses daher nur in begrenztem Umfang ersetzen. Ein weiteres natürliches Strukturprotein ist Laminin 111, das möglicherweise Teilfunktionen von Dystrophin im Muskel übernehmen könnte [2, 30, 81, 82]. Eine weitere neuartige Therapie könnte einen bahnbrechenden Fortschritt bedeuten. Dabei wird der Bauplan für Dystrophin mittels einer mRNA, die das Dystrophinprotein in voller Länge kodiert und die in Lipid-Nanopartikel verpackt ist, gezielt in den defekten Muskel eingebracht. Diese Technologie wird derzeit in präklinischen Tierstudien untersucht [83]. [2][30][81][82][83]

Zur Prävention von Immobilität ist ab den ersten Bewegungseinschränkungen eine regelmässige Physio- und Ergotherapie wichtig. Das Hauptziel ist der Erhalt von Geh- und Stehfähigkeit, ggf. mit Hilfsmitteln, der Muskelbeweglichkeit und das Verzögern von Muskel- und Sehnenkontraktionen, Gelenkversteifungen, Skoliose sowie die Unterstützung der Atemfunktion. Die Therapie richtet sich nach dem klinischen Befund, dem aktuellen Krankheitsstadium und den individuellen Bedürfnissen des Patienten. Wenn möglich, sollte bei akuten Erkrankungen (z. B. Erkältungen) Bettruhe möglichst vermieden und danach frühzeitig mit der Mobilisierung begonnen werden. In der Therapie werden dynamische, alltagsorientierte Bewegungen durchgeführt, um spielerisch Ausdauer und Leistungsfähigkeit zu verbessern oder zu erhalten. Kinder entwickeln im Verlauf der Erkrankung kompensatorische Strategien, um die verbleibende Kraft ökonomisch einzusetzen, dies soll unterstützt werden. In jeder Phase der Erkrankung profitiert der Patient von täglichen Dehnungsübungen. Besonders angenehm werden Übungen in warmem Wasser empfunden, gleichzeitig werden das Herz-Kreislaufsystem und die Atmung angeregt. Eine spezielle Bewegungstherapie bei neuronalen Erkrankungen ist z. B. die Galileo Therapie mit einer vibrierenden Therapieplattform. In der gehfähigen Phase werden vorzugsweise Sprung-, Knie- und Hüftgelenke bewegt und die Bewegungskoordination und das Gleichgewicht verbessert. In der Rollstuhlphase werden die Gelenke des oberen Rumpfes trainiert, um eine möglichst lange Selbständigkeit zu ermöglichen. Überanstrengung und Stürze sowie Aufprallbelastungen sind zu vermeiden. In der Schule müssen Verantwortliche über die Erkrankung informiert und sportliche Übungen an die Bedürfnisse und Fähigkeiten des Patienten angepasst werden. Sicherheitsaspekte und Sturzprävention sollten berücksichtigt werden. Eltern und Pflegepersonen sollten über zur Verfügung stehende Hilfsmittel informiert und in deren Gebrauch eingewiesen werden. In der Ergotherapie werden weiterhin Probleme des täglichen Lebens angesprochen, wie z. B. die Gefahr der Aspiration beim Essen. Aktivitäten wie der Toilettengang, Transfer vom Bett in den Rollstuhl und die Lagerung müssen besprochen, geplant und unterstützt werden. DMD-Patienten sind häufig auch von einer geschwächten Gesichts-, Mund- und Zungenmuskulatur betroffen. Ein fehlender Mundschluss und eine unphysiologische Lage der Zunge in Ruhe führen zu einer verstärkten Atmung durch den Mund und dadurch zu häufigeren Infekten der oberen Atemwege. Auch die Mundflora verändert sich, es besteht ein verminderter Kariesschutz. Durch die Zungenlage entstehen mehr Zahn- und Kieferfehlstellungen, was zu Kauproblemen, Schluckstörungen und Lautfehlbildungen führt. Durch eine logopädische Behandlung werden Stimme und Sprechen trainiert und Schluck- und Atemschwierigkeiten positiv beeinflusst [4, 9, 96, 97, 98]. [4][9][96][97][98]

Orthesen werden zur Vorbeugung von Gelenkversteifungen, zur Korrektur von Gelenkfehlstellungen und zur Stabilisierung eingesetzt. Weiterhin verhindern sie Kompressionsfrakturen an den Extremitäten. Nachtlagerungsschienen in Neutralposition sind Orthesen für die Unterschenkel, die eine lange Dehnung ermöglichen und Versteifungen am Sprunggelenk vorbeugen. In der frühen Rollstuhlphase werden am Tag Knöchelorthesen eingesetzt, in der späten Rollstuhlphase angepasste Hand- und Handgelenksschienen. Regelmässiges therapeutisches Stehen mittels einer Stehhilfe (Stehständer oder Rollstuhl mit Stehhilfe) wirkt sich auch in der nicht-gehfähigen Phase positiv auf die Knochendichte aus, verzögert eine Skoliose und unterstützt Atmung und Kreislauf. Gleichzeitig dient es zur Kontrakturprophylaxe und regt Darm- und Nierenfunktion an. Im Krankheitsverlauf können chirurgische Interventionen notwendig werden. Heute wird eine künstliche Versteifung der Wirbelsäule (Spondylodese) erst ab einem bestimmten Skoliosewinkel von 20° bis 30° vor dem Wachstumsabschluss empfohlen. Das Ziel ist es, eine stärkere Wirbelsäulenverkrümmung und damit einhergehend eine sekundäre Brustkorbverformung, stärkere Atembehinderung, Schmerzen und Sitzunfähigkeit zu verhindern. Auch bei Fussgelenk-Fehlstellungen durch eine ausgeprägte Achillessehnenkontraktur kann bei noch guter Muskelkraft von Knie- und Hüftstreckern oder einer noch bestehenden Gehfähigkeit chirurgisch interveniert und dadurch der Verlust der Gehfähigkeit hinausgezögert werden. Vor operativen Eingriffen sollten immer die besonderen Risiken bei DMD-Patienten beachtet werden. Dazu zählen ein Risiko für eine akute Rhabdomyolyse, Adrenalinkrise sowie kardiorespiratorische Komplikationen [4, 24]. [4][24]

Viele DMD-Patienten kämpfen häufig mit Gewichtsschwankungen. Übergewicht tritt gerade zu Beginn einer Therapie mit Kortikosteroiden auf, deren Nebenwirkung ein gesteigerter Appetit ist. Ein zusätzlicher Bewegungsmangel verschärft die Situation. Im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf können Untergewicht, ausgelöst durch Schluckbeschwerden, Appetitverlust und respiratorische Insuffizienz auftreten. Hier wird eine hochkalorische Zusatznahrung benötigt. Eine Ernährungsberatung wird schon früh, bei Beginn einer Kortikosteroidtherapie, in der gehfähigen Phase empfohlen. Der Fokus liegt auf gesunder Ernährung mit einer reduzierten Aufnahme von Fetten und raffiniertem Zucker. Auch aufgrund des erhöhten Osteoporoserisikos sollte besonderes Augenmerk auf eine ausreichende Aufnahme von Kalzium und Vitamin D geachtet werden. Weitere Faktoren, die eine Anpassung der Ernährung notwendig machen, sind geschwächte Kaumuskeln, eine verzögerte Magenentleerung, eine intestinale Parese oder Obstipation. Bei Symptomen eines gastroösophagealen Refluxes werden häufigere, kleinere Mahlzeiten und eine fettarme Ernährung empfohlen. Bei Schluckstörungen kann möglicherweise eine Anpassung der Nahrungskonsistenz oder die Verwendung einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG)-Sonde das Aspirationsrisiko verhindern. Damit der Patient möglichst lange selbständig essen kann, empfiehlt sich die Verwendung von Hilfsmitteln wie ergonomisches Besteck [96]. [96]

Respiratorische Komplikationen treten meist erst nach dem Verlust der Gehfähigkeit auf. Durch die fortschreitende Schwäche der Zwerchfellmuskulatur und zunehmender Verkrümmung der Wirbelsäule kommt es zu einer Abnahme des Ein- und Ausatmungsvolumens (restriktive Ventilationsstörung), einem verminderten Lungenvolumen, einer geringeren Sauerstoffsättigung, einem unzureichenden Hustenstoss und häufigen Infekten der oberen Atemwege. Zu Beginn treten Hypoventilationen nur nachts auf, später dann auch am Tag. Symptome für nächtliche Hypoventilation sind morgendliche Kopfschmerzen, Tagesmüdigkeit, nächtliches Erwachen, Konzentrationsstörungen oder depressive Stimmung. Sie sind aufgrund des schleichenden Verlaufs nicht immer sofort zu erkennen.

Zur Atmungsunterstützung kann zu Beginn nur nachts, bei stärkeren Beschwerden auch tagsüber nicht-invasiv mittels eines druckkontrollierten Beatmungsverfahrens (Bi-level positive airway pressure, BIPAP) oder mittels einer intermittierenden Überdruckinhalation (Intermittent positive pressure breathing, IPPB) über eine Mund-Nasenmaske beatmet werden. In beiden Fällen kann der Patient noch spontan selbst atmen. Wenn die Atemmuskulatur zu geschwächt ist, kann eine invasive Beatmung mittels eines Tracheostomas notwendig werden. Die intensivierte Atemwegsversorgung führt signifikant zu einer verlängerten Lebenserwartung und einer verbesserten Lebensqualität [4, 9, 96, 99]. Die Betreuung sollte durch spezialisierte Ärzte oder Beatmungszentren begleitet werden. Eine gezielte Atemtherapie sollte von Anfang an in die Physiotherapie integriert werden. Dabei wird die dynamische Kraft der Atemmuskulatur gefördert und sekretionsfördernde und abhustende Techniken werden erlernt. Das Abhusten kann durch einen manuellen oder mechanischen Hustenassistenten erleichtert werden [100, 101, 102]. [4][9][96][99][100][101][102]

DMD-Patienten haben einen schwierigen und komplexen Lebensweg zu meistern. Sie haben Recht auf ein erfülltes, selbstbestimmtes Leben mit einer höchstmöglichen Selbständigkeit und Lebensqualität. Psychosoziale und emotionale Probleme können immer auftreten. Schwierigkeiten im zwischenmenschlichen Bereich, mangelnde soziale Kompetenzen, Zurückziehen oder Isolation, Lernschwierigkeiten, Ängste, Traurigkeit, Wutanfälle, Streitsucht oder Probleme emotionaler Anpassung sollten angesprochen werden und können durch Psychotherapeuten, Sozialarbeiter oder Psychologen professionell angegangen werden. Beachtet werden sollte bei DMD-Patienten das erhöhte Risiko für neurologische Verhaltens- und Entwicklungsstörungen. Für die persönliche Entwicklung des Kindes ist es wichtig, seine Unabhängigkeit und Autonomie zu fördern und es in Entscheidungsprozesse einzubinden. Fragen sollten ehrlich beantwortet werden. Auch Eltern sollten sich bei Schwierigkeiten an Fachkräfte wenden und um Unterstützung bitten. Eine weitere wichtige Massnahme ist es, die Transition ins Erwachsenenalter zu planen und Strategien zu entwickeln. Im Verlauf der Erkrankung muss die pädiatrische Versorgung in die Betreuung durch Fachärzte für Neurologie überführt werden. Die Patienten müssen in diesen Prozess miteinbezogen werden. Ausbildung, Berufsleben, Wohnsituation, Mobilität, eine adäquate medizinische Versorgung durch ein multidisziplinäres Team, eine grösstmögliche Selbständigkeit und eigenes Management der täglichen Aktivitäten sind zentrale Fragen, mit denen sich junge Patienten auseinandersetzen. Ein weitgehend "normales" Leben mit Beruf, Beziehungen, Intimität und Sexualität sind essentiell für eine gesunde mentale Entwicklung. Sozialarbeiter können Betroffene und ihre Familien bei der Suche nach Finanzierungshilfen und Anträgen bei Behörden und Krankenkassen unterstützen [36, 103]. [36][103]

Hilfsmittel wie manuelle oder elektrische Rollstühle, Toiletten- und Badehilfen, Treppenlifte, verstellbare Pflegebetten, massgefertigte Sitzhilfen, Lagerungshilfen, spezielle Schreibtastaturen oder Spracherkennung für Computer sind wichtig zum Erhalt der Selbständigkeit und der Teilnahme der Patienten am täglichen Leben. Gleichzeitig dienen sie zur Erleichterung der Pflege für Eltern und Pflegepersonen. Eine Palliativversorgung sollte frühzeitig geplant werden. Dabei geht es darum, Massnahmen zur höchstmöglichen individuellen Lebensqualität zu ergreifen, eine Schmerzbehandlung einzuleiten oder Unwohlsein zu behandeln. Am Lebensende sollte eine Hospizpflege zugänglich sein. Entscheidungen zu lebensverlängernden Massnahmen sollten frühzeitig geregelt und bevollmächtigte Vertreter für den Notfall bestimmt werden. Auch ein Notfallversorgungsplan muss erstellt werden. In Notsituationen sollte die Notaufnahme über die Erkrankung und das behandelnde neuromuskuläre Team informiert werden, um bei diesen gegebenenfalls nachfragen zu können. Aktuelle Medikamente, Atmungs- und Herzkomplikationen, das Risiko einer adrenergen Krise müssen dem Notfall mitgeteilt werden. Idealerweise sollte ein Notfallpass mit allen wichtigen medizinischen Informationen durch den Spezialarzt bei sich getragen werden [103]. Für betroffene Familien entstehen nicht selten auch enorme finanzielle Herausforderungen und Belastungen durch den intensiven Betreuungs- und Pflegebedarf des Kindes. Finanzielle Hilfen können bei den Sozialversicherungen in der Schweiz beantragt werden. Beratungen können bei Rechtsdiensten wie z. B. Behindertenforum Basel, bei der Sozialberatung im Kinderspital oder bei Procap in Anspruch genommen werden [104, 105, 106]. [103][104][105][106]

Zum Management der DMD gehören regelmässige Kontrolluntersuchungen der betroffenen Organsysteme (Tabelle 3).

Aufgrund verbesserter Betreuung und der Kombination verschiedener Therapien haben DMD-Patienten heute eine deutlich höhere Lebenserwartung als noch vor 20 Jahren. Trotzdem ist die DMD immer noch eine schwere, tödliche Erkrankung. Der Gendefekt, der der Erkrankung zugrunde liegt, ist relativ einfach und trotzdem hat sich das Ziel, die Genexpression wiederherzustellen, als grosse Herausforderung herausgestellt. Trotz Zulassung neuer Therapien wie Exon-Skipping, Stop-codon Readthrough und Gentransfer mit Bildung eines Mikrodystrophins ist die Wirksamkeit dieser Therapien immer noch gering, da nur ein kleiner Teil der Patienten auf diese Therapien ansprechen resp. dafür überhaupt geeignet sind. Die Expertenmeinungen zum therapeutischen Nutzen sind uneinheitlich. Ein weiteres Problem ist die in vielen Fällen ungenügende Anzahl an Patienten für konventionelle klinische Studien. Viele klinische Studien werden vorzeitig abgebrochen, weil sie die primären Endpunkte nicht erreichen. Viele erfolgversprechenden Konzepte stellten sich so im Rückblick als enttäuschend heraus.

Es braucht verbesserte Therapien mit höherer Wirksamkeit und Therapien, die für eine grössere Gruppe von DMD-Patienten resp. für alle DMD-Patienten geeignet sind, idealerweise mit einer einmaligen Anwendung. Möglicherweise wird es für die Therapie der DMD in der Zukunft keine Einheitslösung geben. Zudem wird die Wiederherstellung des Dystrophins für Patienten im fortgeschrittenen Stadium klinisch kaum Auswirkungen haben, da einmal zerstörtes Muskelgewebe nicht wieder aufgebaut werden kann. Hier müssten zusätzliche Therapien durchgeführt werden, die die Progression an den beteiligten Organsystemen verlangsamen oder sogar stoppen können. Insbesondere eine effiziente Behandlung der fortschreitenden Kardiomyopathie hätte für die meisten Patienten zum aktuellen Zeitpunkt einen maximalen Nutzen.

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