Dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire rare, transmise par le chromosome X récessif. Elle se caractérise par une dégénérescence progressive des muscles du squelette, du cœur et du diaphragme. Les patients décèdent prématurément d'une insuffisance cardiaque ou respiratoire. La DMD constitue la maladie musculaire héréditaire la plus fréquente et la plus grave chez l'enfant. Elle est actuellement incurable. Le traitement est multidisciplinaire et comprend des mesures pharmacologiques et non pharmacologiques. Les traitements disponibles visent à préserver le plus longtemps et le mieux possible la qualité de vie des jeunes patients et à ralentir la progression de la maladie [1, 2, 3, 4]. [1][2][3][4]

Le groupe des dystrophies musculaires progressives d'origine génétique comprend notamment la DMD et la dystrophie musculaire de Becker (DMB). Les dystrophies musculaires se manifestent à différents degrés de gravité, la DMD étant la plus grave. La maladie se manifeste au début de l'enfance et ne concerne généralement que les enfants de sexe masculin. Elle touche en particulier les muscles squelettiques, mais au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, les muscles du cœur, du diaphragme et les muscles lisses sont également affectés. On parle donc également d'une maladie multisystémique. Vers 1960, l'espérance de vie moyenne des patients atteints de DMD était encore de 14 ans en moyenne pour les patients non traités. Grâce à une thérapie précoce et intensifiée, à une ventilation à long terme et surtout à l'introduction des "International Guidelines on Duchenne Care" en 2010, la qualité de vie des personnes concernées s'est améliorée. L'espérance de vie se situe aujourd'hui en moyenne autour de la troisième décennie. La plupart des patients atteints de DMD meurent d'une cardiomyopathie avancée [1, 8, 9, 10, 11]. Chez environ 5 à 10 % des femmes porteuses du défaut génétique, on trouve assez rarement une faiblesse musculaire prononcée. Elles présentent toutefois un risque accru de cardiomyopathie isolée. En revanche, l'espérance de vie des femmes porteuses est normale [4, 7, 8]. [1][4][7][8][9][10][11]

La DMB est une forme de myopathie liée à la dystrophine, généralement moins sévère et à évolution plus lente. Contrairement à la DMD, elle ne débute qu'à la fin de l'enfance, ou au début de l'âge adulte, également par une faiblesse des muscles du bassin et des cuisses. Toutefois, il existe des degrés de gravité individuels de la DMB, en fonction du défaut génétique et de l'ampleur de la maladie. Elle peut aller de limitations légères à la perte de la capacité de marcher à un âge avancé. Les personnes atteintes souffrent plus souvent d'une faiblesse du muscle cardiaque que de symptômes moteurs. La DMB est moins fréquente que la DMD. Seul un patient sur dix environ atteint d'une maladie dystrophique souffre d'une DMB et l'espérance de vie est nettement supérieure à celle de la DMD [8, 12]. [8][12]

La DMD fait partie des maladies rares (maladies orphelines). Ces maladies mettent souvent la vie en danger, ou sont chroniques et limitent fortement la qualité de vie des personnes concernées. Elles sont souvent causées par une ou plusieurs anomalies génétiques. La définition d'une "maladie orpheline" varie dans le monde. La Food and Drug Administration (FDA) américaine la définit comme une maladie ou un état affectant moins de 200 000 personnes (1 personne sur 1500) aux États-Unis [13]. Selon la définition de l'Agence Européenne du Médicament (EMA), qui est identique à celle utilisée en Suisse, une maladie rare signifie qu'elle touche au maximum 5 personnes sur 10 000 dans la population générale [14, 15, 16, 17]. [13][14][15][16][17]

On utilise la prévalence pour l'approche épidémiologique. Il s'agit de la proportion d'individus atteints dans une population donnée, à un moment donné, ou pendant une période donnée. Dans le cas de la DMD, la prévalence indique le nombre de nouveau-nés atteints de DMD, par rapport au groupe de l'ensemble des garçons nés vivants par an. Selon Orphanet, elle est estimée à 1 naissance masculine sur 3500 à 9300. On estime le nombre total de personnes atteintes de DMD à environ 300’000. En revanche, la prévalence de la DMB est de 1 sur 16 700 à 18 500 naissances masculines. L'incidence indique le nombre de nouveaux cas de maladie dans l'ensemble de la population, généralement sur une période de 12 mois. En Suisse, il n'existe pas de données concrètes à ce sujet. Chaque année, environ 20’000 enfants dans le monde sont confrontés à un diagnostic de DMD [7, 18, 19, 20]. [7][18][19][20]

Dans deux tiers des cas, le gène défectueux de la dystrophine est transmis par la mère, qui est porteuse mais reste généralement asymptomatique, à sa descendance masculine, avec un risque de 50 % (illustration 1). Chez un tiers des patients atteints de DMD, il n'y a pas de transmission génétique, mais le défaut génétique résulte d'une nouvelle mutation spontanée, cette mutation pouvant être transmise lors de la transmission héréditaire suivante. Les filles ne développent généralement pas de DMD cliniquement manifeste, car le défaut génétique sur l'un des chromosomes X est compensé par l'autre chromosome X sain. Lorsqu'elles présentent des symptômes, ceux-ci sont généralement légers (notamment des crampes musculaires, des douleurs lors d'efforts intenses, ou une fatigue musculaire plus rapide), mais une faiblesse du muscle cardiaque est plus fréquente. Une DMD grave est extrêmement rare chez les filles (< 1/50 million), lorsque le défaut génétique est présent sur les deux chromosomes X, ou que ces patientes ne possèdent qu'un seul chromosome X défectueux [21, 22, 23, 24]. [21][22][23][24]

Les muscles sont constitués de faisceaux de fibres musculaires, eux-mêmes constitués de fibres musculaires et de myofibrilles entourées de tissu conjonctif. Les disques Z divisent les myofibrilles en sarcomères, les plus petites unités contractiles du muscle. Au microscope, les myofibrilles apparaissent striées, avec des parties claires et des parties sombres (muscles striés squelettiques). Les sarcomères sont constitués de fines protéines d'actine et d'épaisses protéines de myosine, disposées en parallèle sous forme de filaments, ainsi que de diverses autres protéines de stabilisation comme, entre autres, la titine et l'actine. Lors de la contraction musculaire, les filaments d'actine se déplacent dans les espaces entre les filaments de myosine. Le sarcomère se raccourcit alors et le muscle se contracte [25]. [25]

La dystrophine est une grande protéine structurelle (3685 acides aminés) dans le sarcolemme, la membrane cellulaire des muscles, et se trouve principalement dans les muscles squelettiques. D'autres isoformes de dystrophine se trouvent dans la musculature cardiaque, les muscles lisses et le cerveau. Au total, la dystrophine possède quatre domaines de liaison fonctionnels (illustration 2). La dystrophine fait partie d'un grand complexe de protéines (dystrophin-associated protein complex, DAPC, illustration 3) et relie de manière complexe les filaments d'actine des myofibrilles à la membrane cellulaire, à la matrice extracellulaire et, via la laminine alpha-2, aux fibres de collagène environnantes. Il transmet la force de la fibre musculaire contractile et du cytosquelette intracellulaire à la matrice extracellulaire [26, 27, 28, 29]. La dystrophine peut être considérée comme une sorte d' "amortisseur" qui protège la membrane cellulaire des blessures, lors de la contraction musculaire. Dans le même temps, elle joue un rôle dans la régulation des voies de transduction du signal qui influencent, entre autres, les cellules souches musculaires, ainsi que l'homéostasie du calcium. Si la dystrophine fait défaut, il en résulte des troubles complexes de la fonction des cellules musculaires, une perméabilité accrue de la membrane et, vraisemblablement aussi, une transmission perturbée des signaux. Les lésions de la membrane cellulaire entraînent une inflammation chronique de la membrane cellulaire. Des taux élevés de glutathion dans le muscle laissent supposer une augmentation du stress oxydatif intracellulaire. Les membranes cellulaires défectueuses entraînent une augmentation des taux de calcium dans le cytosol, ce qui conduit à la mort cellulaire des cellules musculaires. La régénération des cellules détruites, à partir des cellules souches musculaires, est insuffisante et les cellules nouvellement formées sont tout aussi vulnérables aux dommages membranaires. Il en résulte une nécrose cellulaire et une atrophie musculaire. Les cellules détruites sont remplacées par du tissu adipeux, ou il se produit une fibrose, avec un durcissement des tissus par l'incorporation de tissu conjonctif et de fibres de collagène [1, 2, 11, 23, 24, 30]. [1][2][11][23][24][26][27][28][29][30]

Les dystrophinopathies constituent des maladies alléliques dans lesquelles le gène de la dystrophine situé sur le bras court du chromosome X présente une ou plusieurs mutations. Le gène de la dystrophine est l'un des plus grands gènes humains et se compose d'env. 2 millions de paires de bases et 79 exons, c'est pourquoi le risque de mutations potentielles est relativement élevé. De multiples mutations (notamment des délétions, des duplications, ou des mutations ponctuelles) à différents endroits du gène de la dystrophine entraînent des différences dans le type et la quantité de dystrophine produite, ce qui explique que les phénotypes cliniques des maladies de la dystrophine soient si différents. Les mutations qui affectent des domaines de liaison importants entraînent une évolution plus grave de la maladie que les mutations qui se produisent dans des régions moins importantes. Dans la DMD, il existe généralement des mutations out-of-frame. La transcription est alors prématurément interrompue et aucune protéine dystrophine fonctionnelle n'est produite. Dans la DMB, il existe souvent des délétions in-frame de plusieurs exons, plus rarement des mutations ponctuelles. Il en résulte un raccourcissement et donc une modification de la structure et une limitation de la fonction de la dystrophine formée, ou celle-ci n'est pas produite en quantité suffisante. Dans la DMB, les groupes de liaison N- et C-terminaux, au début et à la fin de la protéine, sont souvent encore intacts, ce qui explique que la fonction ne soit que partiellement limitée et que l'évolution de la maladie soit moins sévère [6, 7, 10, 12, 26, 30, 31]. [6][7][10][12][26][30][31]

Dans le cas des dystrophies musculaires, le défaut génétique est déjà présent avant la naissance. Chez les nouveau-nés, on peut constater une hypotonie musculaire non spécifique. La créatine kinase sérique est déjà élevée. Si, en cas de suspicion, une biopsie musculaire est réalisée, on trouve déjà des signes de dystrophie musculaire. Les symptômes cliniques ne se développent toutefois qu'au cours du développement de l'enfant. Ils sont variés et dépendent de l'ampleur et de la vitesse de progression de la lésion des fibres musculaires. Une diminution de la force musculaire n'est généralement visible que lorsqu'environ 40 % des fibres musculaires sont déjà détruites [1, 22, 24, 32, 33]. Au début de la vie du nourrisson, on observe plutôt des retards de développement non spécifiques et des faiblesses motrices (illustration 4). On constate un retard de croissance généralisé et, par conséquent, les enfants présentent une taille inférieure à celle des enfants de leur âge. C'est entre 2 et 3 ans que les premiers troubles moteurs se font remarquer. Les enfants évitent de se lever et, lorsqu'ils s'assoient, ils se laissent tout simplement tomber. La faiblesse commence au niveau de la musculature du bassin et des cuisses. Les enfants tombent souvent et donnent l'impression d'être maladroits ou paresseux. Entre 5 et 8 ans, les troubles moteurs et la difficulté à marcher augmentent. Une atteinte de la musculature du tronc entraîne des restrictions de mouvement des bras, notamment lors de mouvements au-dessus de la tête. Un symptôme typique est la claudication de Duchenne, provoquée par l'affaiblissement des muscles fessiers. Un signe de Gowers positif, des ailes d'ange, ainsi qu'une pseudohypertrophie des muscles du mollet, due à des dépôts de graisse, sont également des indices importants de la DMD. En raison de la faiblesse des muscles abdominaux et dorsaux, un dos creux se développe, le bassin bascule vers l'avant. Certains enfants marchent typiquement sur la pointe des pieds, en raison de la contracture du tendon d'Achille. Il n'est plus possible de monter les escaliers sans aide extérieure [34, 35]. Entre 8 et 10 ans, les muscles et les tendons se raccourcissent de plus en plus, la capacité de mouvement des articulations est fortement réduite, ce qui entraîne des déformations difficiles à corriger. Si elle n'est pas traitée, la perte totale de la capacité de marche survient entre 10 et 15 ans (la moyenne est de 9,5 ans), ce qui oblige à se déplacer en fauteuil roulant. La faiblesse musculaire croissante entraîne une instabilité en position assise, associée à des douleurs dorsales et à une scoliose (déformation de la colonne vertébrale) progressive. Comme le patient n'est plus en mesure de se tourner de manière autonome, ou de déplacer son poids, les escarres sont fréquentes. Les muscles du diaphragme sont touchés et une assistance respiratoire nocturne devient nécessaire [7]. Au début de l'âge adulte, les patients ont besoin de soins complets, car toute la musculature du squelette est touchée. [1][7][22][24][32][33][34][35]

En règle générale, la faiblesse irréversible et progressive des muscles cardiaques et respiratoires commence entre 10 et 15 ans. Toutefois, les patients ressentent rarement des troubles subjectifs, car l'effort physique en fauteuil roulant est plutôt faible. Les autres symptômes peuvent être un rythme cardiaque rapide ou irrégulier, un essoufflement lors d'un effort physique, des hypoventilations nocturnes, des œdèmes périphériques, ou une hypertrophie du foie. La faiblesse des muscles du tronc entraîne des déformations thoraciques qui aggravent encore la fonction respiratoire. Il y a une diminution du réflexe de la toux, les patients sont plus sensibles aux infections des voies respiratoires supérieures et aux pneumonies. Lorsque l'insuffisance respiratoire s'aggrave, une ventilation artificielle permanente (non invasive, au moyen d'un respirateur, ou invasive, par trachéotomie) devient nécessaire [1, 6]. Dans plus de 90 % des cas, une cardiomyopathie progressive se développe simultanément, jusqu'à ce que les patients décèdent d'une insuffisance cardiaque ou pulmonaire. [1][6]

L'implication du cerveau peut entraîner des troubles cognitifs chez près de 30 % des patients atteints de DMD. On suppose la présence d’une diminution de la capacité d'apprentissage, en raison de la modification de la dystrophine dans le cerveau, qui n'est toutefois pas progressive. Un retard dans le développement du langage, des troubles de la communication, ainsi que des troubles neuropsychiatriques, tels que le syndrome du trouble de l'attention (TDAH), l'autisme, les troubles anxieux et les troubles obsessionnels compulsifs sont fréquemment observés. Les changements émotionnels et comportementaux, comme les sautes d'humeur, l'irritabilité, l'agressivité, ou la dépression, sont en partie dus à la peur de la maladie et de ses conséquences, mais aussi à une altération de la dystrophine dans le cerveau [1, 7, 10, 36]. [1][7][10][36]

Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, le tractus gastro-intestinal peut également être affecté. Des troubles de la déglutition, une constipation, un reflux gastro-œsophagien, ou une gastroparésie avec nausées et vomissements, ainsi que des ballonnements et des crampes gastro-intestinales affectent la prise alimentaire, la digestion et la qualité de vie. L'affaiblissement des muscles qui contrôlent la vidange de la vessie entraîne une incontinence urinaire. De plus, l'immobilisation et une hydratation insuffisante augmentent le risque de calculs vésicaux ou rénaux. Le manque de sollicitation mécanique des os, dû à une immobilisation croissante, favorise l'ostéoporose, ce qui augmente le risque de fractures des membres ou des vertèbres. Les problèmes de poids surviennent souvent lorsque les apports en nutriments dépassent les besoins, ou sont inférieurs aux apports nécessaires, en raison d'un manque d'appétit, d'une dépression, ou de difficultés à avaler. Une microcirculation perturbée, en raison d'un mauvais retour veineux, entraîne une sensation de froid ou de fourmillement, en particulier au niveau des membres inférieurs (illustration 5) [23]. [23]

En raison des troubles moteurs typiques qui se manifestent dans la petite enfance, une éventuelle maladie dystrophique est généralement suspectée par le pédiatre entre 3 et 5 ans et des examens plus approfondis sont prescrits. Un diagnostic précoce et confirmé est extrêmement important, pour influencer positivement l'évolution de la maladie et la qualité de vie, grâce à un traitement symptomatique précoce. Malgré cela, il peut s'écouler aujourd'hui jusqu'à 30 mois avant que le diagnostic ne soit établi. De plus, 3 spécialistes ou plus sont généralement impliqués dans l'établissement du diagnostic [7, 10, 22, 37]. [7][10][22][37]

Selon les lignes directrices en vigueur pour le diagnostic et le diagnostic différentiel des myalgies, les examens de base comprennent une anamnèse (familiale) approfondie, un examen clinique des muscles, des nerfs, des articulations, de la colonne vertébrale, ainsi que de la fonction cardiaque et pulmonaire, et un examen de laboratoire standard, comprenant une numération différentielle de la formule sanguine, une vitesse de sédimentation, la protéine C-réactive, la créatine kinase (CK) et, le cas échéant, la myoglobine, les transaminases et les électrolytes. En cas de myopathie, la détermination du taux de CK constitue l'examen de laboratoire le plus important, car il augmente considérablement en cas de destruction des cellules musculaires. Elle étaye le diagnostic de DMD, notamment en cas d'antécédents familiaux positifs, mais ne constitue pas le seul critère de diagnostic. Au début de la maladie, les taux de CK peuvent être jusqu'à 50 à 300 fois supérieurs à la norme. Les valeurs hépatiques sont également élevées [22, 38, 39]. En outre, des procédés d'imagerie, tels que l'imagerie par résonance magnétique ou les ultrasons, peuvent mettre en évidence des modifications structurelles de la musculature. Le diagnostic de DMD doit toujours être vérifié par la génétique moléculaire. L'analyse génétique, effectuée à partir d'un échantillon de sang, a pour but de déterminer le type exact de mutation, afin d'envisager et de mettre en place d'éventuelles thérapies causales. La détermination du type de mutation s'effectue dans le cadre d'un dépistage des délétions ou des duplications, au moyen de la méthode multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA). Cette méthode permet de détecter environ 70 % des modifications du gène de la dystrophine. Si une mutation n'a pas pu être vérifiée par MLPA, mais que le soupçon clinique persiste, un séquençage complet du gène de la dystrophine est effectué. En règle générale, les 25 à 30 % de mutations restantes de la dystrophine peuvent être détectées à cette occasion. L'enregistrement du patient et de son type de mutation dans le registre des patients atteints de la maladie de Duchenne est important, pour faciliter l'accès aux études de recherche actuelles. Lorsque les résultats de la génétique moléculaire ne sont pas clairs, une biopsie musculaire est ordonnée. Au microscope, elle permet de détecter des cellules musculaires mortes et des fibres musculaires de taille inhabituelle [6, 36, 40, 41, 42]. Un diagnostic confirmé par la génétique moléculaire entraîne une prise en charge complexe du patient et des soins par une équipe de soins multidisciplinaire. Les professionnels de la santé impliqués, tels que les pédiatres, les neuropédiatres et les centres musculaires spécialisés, les physiothérapeutes, les ergothérapeutes, les orthopédistes, les cardiologues, les pneumologues, les éducateurs spécialisés et les psychologues, ainsi que les diététiciens, doivent travailler main dans la main, afin de pouvoir prendre en charge et accompagner le patient concerné de manière optimale [6]. Le "White Paper of the World Duchenne Organisation", publié en 2024, se prononce en faveur d'un dépistage néonatal, afin d'assurer le plus tôt possible le diagnostic de DMD et de pouvoir traiter les patients avec un traitement adéquat [10]. [6][10][22][36][38][39][40][41][42]

L'information sur l'hérédité liée au chromosome X est une partie importante du conseil génétique, ainsi que la discussion des tests appropriés, de leurs résultats et des informations sur la planification familiale avisée. La connaissance précise de l'arbre généalogique et l'utilisation des méthodes de test de génétique moléculaire les plus récentes (à partir des échantillons de sang des membres de la famille à tester) sont importantes pour pouvoir identifier les mères, ou les femmes apparentées (sœurs, tantes, cousines) comme porteuses. Le risque pour une femme porteuse du gène défectueux de la dystrophine d'avoir un garçon atteint de DMD, ou pour une fille porteuse du défaut génétique est de 25 % dans les deux cas. Les chances d'avoir un enfant sans mutation de Duchenne sont de 50 %. Les nouvelles techniques de diagnostic prénatal de l'ADN (examen d'une biopsie des villosités choriales ou du liquide amniotique) permettent aujourd'hui de détecter ou d'exclure avec une grande certitude la présence d'un gène défectueux de la dystrophine, dès la 10ème semaine de grossesse [23, 24]. [23][24]

Outre les symptômes physiques mentionnés, on constate chez les personnes concernées une incidence plus élevée de troubles du développement cognitif et de troubles neuropsychiatriques, tels que le TDAH, les troubles autistiques, les troubles anxieux, ou les troubles compulsifs du comportement. Le retrait social et la dépression sont également fréquemment observés. Le chemin souvent long vers un diagnostic confirmé exerce également une influence sur la vie future au sein de la famille. Les mères se sentent coupables d'avoir transmis le défaut génétique à leur fils. Les parents se sentent seuls face au diagnostic, dépassés, souffrent de stress, d'anxiété, de colère, d'épuisement et de frustration. Au sein de la famille, la maladie a également un impact important sur le développement des enfants sains de la fratrie, qui grandissent dans l'ombre de cette maladie. Il est d'autant plus important de soutenir les personnes concernées et leurs familles et de les mettre en contact avec des équipes de traitement, une assistance psychosociale, des organisations de patients et des groupes d'entraide. A ce sujet, des informations peuvent également être fournies dans les pharmacies [43]. [43]

Le traitement symptomatique vise à réduire les processus inflammatoires dans le tissu musculaire, à réduire la formation de tissu cicatriciel, ou à stimuler la croissance musculaire, afin de compenser la perte de masse musculaire. Un traitement doit être commencé le plus tôt possible. Les traitements symptomatiques actuels permettent de retarder de quelques années l'obligation de se déplacer en fauteuil roulant. En raison de la diversité des symptômes, le traitement doit être multidisciplinaire et individuel. Les recommandations dépendent de la phase actuelle de la maladie : phase précoce et tardive de marche et phase précoce et tardive de non-marche [37, 44, 45]. [37][44][45]

Un traitement oral à long terme par corticostéroïdes est recommandé pour les enfants à partir de l'âge de 4 ans, lorsque le développement moteur stagne ou est déjà en déclin (phase de plateau). Avant de commencer la prise, il faut discuter avec les parents des effets secondaires attendus, prodiguer des conseils nutritionnels et mettre à jour le statut vaccinal. Les corticostéroïdes présentent un effet anti-inflammatoire, immunosuppresseur et stabilisent les fonctions motrices, en améliorant la masse et la force musculaires et en retardant de quelques années la perte de la marche et la progression de l'insuffisance respiratoire. En outre, ils retardent le développement de la scoliose. Le mécanisme d'action exact dans la DMD n'est pas encore totalement élucidé, on suppose que les effets sont multiples. La posologie doit être régulièrement contrôlée et, si nécessaire, adaptée. La corticothérapie est poursuivie tant que les bénéfices l'emportent sur les effets secondaires, même après la perte de la capacité de marche [4, 6, 9, 36, 41, 46, 47, 48, 49]. Depuis 2023, le glucocorticoïde dissociatif vamorolone est disponible dans l'UE et présenterait moins d'effets indésirables. La vamorolone se lie sélectivement aux récepteurs des glucocorticoïdes, ce qui lui confère un effet anti-inflammatoire, mais modifie l'activité ultérieure des récepteurs. Au niveau du récepteur des minéralocorticoïdes, la vamorolone possède un effet antagoniste. Dans les études cliniques, la vamorolone était comparable à la prednisone en termes d'effet anti-inflammatoire. Elle ne semble toutefois pas présenter d'influence négative sur la croissance et le métabolisme du glucose et des os [50, 51, 52, 53]. [4][6][9][36][41][46][47][48][49][50][51][52][53]

En cas de prise prolongée de corticostéroïdes, une crise adrénergique (crise d'Addison) peut survenir, par suppression du cortex surrénalien, en cas de stress important, de fièvre, de blessures, de fractures ou d'infections, car le besoin en stéroïdes est alors accru. Elle se caractérise par une fatigue extrême, un épuisement, des maux de tête, des nausées, des vomissements, des vertiges, une chute de la tension artérielle et un état de confusion. Une crise adrénergique doit être considérée comme une urgence médicale et être immédiatement traitée. Par conséquent, des ampoules d'hydrocortisone (50 mg < 2 ans, 100 mg > 2 ans, par voie intramusculaire) doivent être conservées à domicile, comme médicament d'urgence [4, 36]. [4][36]

Depuis 2024, une nouvelle substance anti-inflammatoire, le givinostat, est commercialisée aux États-Unis. Il s'agit d'un inhibiteur des histones désacétylases (IHDA) de classe I et II. Les IHDA sont coresponsables de l'activation ou de la désactivation de certains gènes qui régulent la régénération musculaire. Ils régulent leur activité génique en modifiant le repliement tridimensionnel de l'ADN. En raison de la perturbation de la voie de signalisation du NO, les IHDA sont pathologiquement hyperactifs dans la DMD, favorisent la fibrose et inhibent la régénération musculaire physiologique. Le givinostat augmente la régénération musculaire, réduit la formation de tissu fibrotique et le stockage des graisses dans le tissu musculaire défectueux et inhibe les processus inflammatoires. A moyen terme, la progression de la maladie est ainsi ralentie. Le mécanisme d'action exact n'a pas encore été élucidé. Le givinostat présenterait moins d'effets secondaires que les corticostéroïdes classiques [30, 46, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60]. L'EMA examine encore actuellement la demande d'autorisation de mise sur le marché du givinostat. L'efficacité à long terme et la sécurité du traitement sont examinées dans des études de longue durée [46]. [30][46][54][55][56][57][58][59][60]

Au cœur de la prise en charge cardiologique des patients atteints de DMD, il y a le dépistage précoce et le traitement de l'insuffisance cardiaque évolutive. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) constituent des médicaments de premier choix et sont utilisés à titre prophylactique, avant même l'apparition des premiers symptômes. Sous corticothérapie, une hypertension peut se développer et doit être surveillée et traitée. Une fréquence cardiaque élevée est fréquente chez les patients atteints de DMD et les bêtabloquants sont utilisés à cet effet. Les troubles du rythme cardiaque nouvellement apparus doivent être immédiatement examinés et traités si nécessaire. La corticothérapie retarde l'entrée dans la puberté. Comme la testostérone est importante pour la santé osseuse, le développement psychosocial et émotionnel et la qualité de vie du garçon, la testostérone est supplémentée dès la puberté, en cas d'hypogonadisme [36, 61]. Une prophylaxie médicamenteuse de l'ostéoporose est nécessaire, en raison de l'immobilité, de l'absence d'effort et de la corticothérapie (tableau 1). [36][61]

Avant le début du traitement par corticostéroïdes, le statut vaccinal doit être contrôlé et, le cas échéant, complété, conformément au plan de vaccination suisse actuel. Il faut notamment veiller au statut vaccinal de la coqueluche et de la varicelle. En cas de traitement par la vamorolone, les vaccins vivants, ou les vaccins vivants atténués doivent être appliqués au moins 6 semaines avant le début du traitement. En général, il est recommandé de se faire vacciner contre les pneumocoques, ainsi qu’annuellement contre la grippe. Concernant le Covid-19, on ne connaît pas de risque accru pour les patients DMD en particulier. Il faut toutefois tenir compte du fait que ces patients sont généralement plus sensibles aux pneumonies et qu'une vaccination doit être envisagée au cas par cas [4, 64]. [4][64]

Le traitement causal de la DMD, par thérapie génique ciblée, fait l'objet d'une recherche intensive depuis de nombreuses années. Les différentes approches ont pour objectif de rétablir l'expression de la dystrophine par l'organisme, de sorte qu'une dystrophine, au moins partiellement fonctionnelle, soit produite par le corps lui-même. Ainsi, la DMD devrait être transformée en une forme de dystrophie moins sévère. Pour décider si un patient est éligible à ces traitements, un séquençage complet du gène de la dystrophine doit être effectué, car les différentes thérapies géniques sont spécifiques à une mutation (illustration 6). L'évaluation de l'efficacité d'un nouveau traitement dépend de la réalisation des critères définis dans les études d'autorisation de mise sur le marché. La seule mise en évidence d'une formation accrue de dystrophine dans le muscle ne permet pas de tirer des conclusions sur l'évolution clinique de la maladie, c'est-à-dire sur un retard de la progression de la maladie, ou sur une amélioration des fonctions motrices. C'est pourquoi, les nouvelles thérapies ne sont souvent autorisées qu’à certaines conditions et le fabricant est tenu de prouver l'efficacité clinique du traitement, après une période définie [30]. [30]

10 à 15 % des patients atteints de DMD possèdent une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine. Il en résulte un codon stop prématuré au lieu d'un codon codant pour un acide aminé. À cet endroit, la traduction s'arrête prématurément et aucune dystrophine fonctionnelle n'est formée. Grâce à la lecture ("readthrough") de ce codon stop, une protéine dystrophine fonctionnelle peut être formée lors de la traduction, mais en quantité moindre. L'ataluren est un principe actif qui rend cette lecture possible. L'ataluren est capable de se lier de manière compétitive à plusieurs sites de l'appareil de synthèse des protéines, insère un acide aminé au niveau du codon non-sens et obtient ainsi une surlecture ribosomale prématurée du codon stop. Le mécanisme d'action exact n'est toutefois pas encore élucidé. En 2014, l'ataluren a reçu une autorisation de mise sur le marché conditionnelle dans l'UE. Il n'est autorisé que pour les patients présentant une mutation non-sens. Les patients présentant des délétions ou des duplications dans le gène de la dystrophine ne répondent pas à ce traitement. En 2023, l'EMA a recommandé de ne pas renouveler l'autorisation de mise sur le marché, en raison d'une réévaluation des bénéfices et des risques, l'efficacité clinique n'ayant pas été confirmée. En 2024, cette décision a été reconsidérée, un nouvel examen scientifique et une réévaluation ont été ordonnés. L'ataluren reste donc sur le marché jusqu'à la nouvelle décision de l'EMA. Il n'a pas été autorisé aux Etats-Unis, parce qu'il n'a pas satisfait aux critères d'évaluation primaires dans l'étude de base [49, 65, 66, 67, 68, 69]. [49][65][66][67][68][69]

Une autre possibilité de traitement consiste à utiliser des oligonucléotides antisens (OAS). Il s'agit de petits morceaux d'ARN modifiés en laboratoire, composés de 20 à 30 nucléotides. La modification est nécessaire pour leur conférer des propriétés similaires à celles des médicaments, comme la résistance à la dégradation enzymatique, la prévention d'une clairance prématurée et une meilleure absorption tissulaire. A l’heure actuelle, les OAS les plus utilisés sont les phosphorodiamidate-morpholino-oligomères (PMO). Ils sont capables de se lier à un segment de gène défectueux spécifique du pré-ARNm pendant l'épissage de l'ARNm et de le bloquer par effet stérique. L'exon concerné n'est alors plus lu, mais sauté, et la lecture se poursuit avec l'exon suivant. Dans le cas des mutations de type frameshift, le cadre de lecture est ainsi rétabli. Le résultat est la formation d'une dystrophine tronquée, partiellement fonctionnelle, mais en quantité assez faible.

Les OAS ne sont bénéfiques que pour les patients éligibles pour le saut d'un exon spécifique. Chez environ 13 % des patients atteints de DMD, le saut de l'exon 51 est approprié et chez environ 8 %, le saut de l'exon 53, ou de l'exon 45. Ces agents thérapeutiques ne sont pas autorisés dans l'UE, car leur utilité clinique n'a pas encore été démontrée [6, 9, 30, 65, 70]. Tous les produits autorisés aux États-Unis ont reçu une autorisation accélérée de la FDA. Les résultats des études cliniques ne portaient que sur une faible augmentation des taux de dystrophine dans le muscle, démontrée par une biopsie. Les effets fonctionnels, tels que l'allongement de la distance de marche, ou le ralentissement de la progression de la maladie, doivent encore être démontrés [60]. Les problèmes des OAS utilisés jusqu'à présent sont de nature pharmacocinétique. La forte élimination rénale et la faible absorption dans les cellules musculaires squelettiques impliquent des doses de médicaments élevées et des traitements multiples. Des possibilités d'optimisation, telles que la modification des OAS pour un transport ciblé du principe actif, ou une meilleure biodisponibilité, sont testées en clinique [70]. [6][9][30][65][70]

La première thérapie génique autorisée chez les patients atteints de DMD repose sur l'introduction de l'information génétique pour un analogue de la dystrophine dans les cellules musculaires. Pour ce faire, le gène correspondant est appliqué au patient, via un virus adéno-associé (VAA), un peu comme un cheval de Troie. Le vecteur VAA peut infecter les cellules humaines, mais n'est pas pathogène. On utilise ici un sérotype particulier de VAA qui infecte principalement les cellules du muscle squelettique et cardiaque. Le génome viral est retiré et le code génétique de la dystrophine inséré à la place. Mais, comme le virus a une capacité d'absorption limitée et que le code génétique de la dystrophine est trop grand, seuls les domaines de liaison absolument nécessaires (le domaine ABD et le domaine C-terminal) sont insérés dans le gène. La micro-dystrophine ainsi codée ne contient qu'environ un tiers de la longueur totale du gène de la dystrophine naturelle. Avec cette thérapie, le gène défectueux de la dystrophine n'est pas retiré de l’organisme du patient, mais reste dans les cellules musculaires. Le succès de la thérapie dépend de la production à long terme du gène thérapeutique. Les génomes vecteurs VAA ne s'intègrent pas dans l'ADN de l'hôte, mais restent dans le cytoplasme, sous forme d'information génétique. Dans la pratique, celle-ci est toutefois progressivement perdue [6, 24, 30, 71, 72, 73, 74]. En 2023, le moxeparvovec-rokl de delandistrogene a reçu une autorisation accélérée aux Etats-Unis, pour le traitement de la DMD chez les patients pédiatriques encore capables de marcher. Sont exclus les patients présentant un défaut du gène de la dystrophine au niveau de l'exon 8 ou 9, car des réactions immunitaires graves (rhabdomyolyse, myocardite) ont été observées chez ces patients. Le traitement ne peut être effectué qu'une seule fois, car le patient réagit par la formation d'anticorps anti-VAA. De nombreuses personnes ont déjà été en contact avec des sous-types de VAA par le passé et ont, en conséquence, déjà développé des anticorps. Ceux-ci peuvent entraîner des réactions allergiques croisées. Étant donné que des doses extrêmement élevées de VAA sont administrées dans le cadre de la thérapie génique, une telle réaction immunitaire peut donc être potentiellement létale. Jusqu'à présent, les effets cliniques ne sont pas significatifs par rapport au placebo, malgré un taux de microdystrophine plus élevé dans les muscles. L'efficacité clinique et surtout la sécurité du traitement doivent être évaluées dans d'autres études [75]. [6][24][30][71][72][73][74][75]

Des études cliniques testent actuellement, entre autres, des combinaisons de plusieurs types de traitements, p. ex. la thérapie génique et le saut d'exon. Pour évaluer la progression de la maladie et l'efficacité d'un traitement dans le cadre d'essais cliniques, différents tests sont utilisés pour mesurer différents critères d'évaluation. Ils analysent la force musculaire, la fonction et l'endurance, ainsi que les capacités cardiovasculaires et pulmonaires. En raison de la variabilité des phénotypes et de l'évolution de la maladie, il est toutefois difficile de comparer les résultats de différentes méthodes appliquées à différents patients et d'en déduire une signification clinique [24, 76]. [24][76]

L'objectif d'une transplantation de cellules souches est de réparer le gène défectueux de la dystrophine. On distingue la transplantation allogénique de cellules souches et la transplantation autologue. Différents types de cellules souches peuvent être utilisés, comme les cellules satellites, les cellules de la moelle osseuse, les péricytes, ou les cellules souches mésenchymateuses. Les cellules souches pluripotentes induites, en particulier, sont au centre de l'intérêt de la recherche. Le défi de la transplantation de cellules souches réside dans le fait que ces cellules doivent être appliquées localement dans le muscle, car l'absorption par la circulation sanguine dans les cellules musculaires est limitée. De plus, la production de cellules souches en grande quantité est difficile et la capacité limitée de division d'une lignée de cellules souches, les éventuelles réactions immunitaires et autres effets indésirables posent des défis aux chercheurs. Malgré des résultats prometteurs dans les études précliniques, les résultats chez les patients ont été relativement décevants jusqu'à présent. Une optimisation des voies d'application est nécessaire. D'autres approches de thérapie par cellules souches visent à stabiliser la fonction cardiaque en cas de cardiomyopathie. Plusieurs études de phase 1 et 2 sont en cours à ce sujet. La transplantation de cellules souches cardiaques offre une nouvelle alternative. Elles sécrètent des vésicules extracellulaires qui modifient le comportement des macrophages et exercent ainsi une action immunomodulatrice, anti-inflammatoire et antifibrotique. La perte musculaire, notamment au niveau du cœur, serait ainsi ralentie [2, 30, 77, 78]. [2][30][77][78]

Les ciseaux génétiques CRISPR/Cas9 constituent un procédé de biologie moléculaire efficace, déjà utilisé depuis de nombreuses années dans l'agriculture et l'élevage, pour modifier de manière ciblée les informations génétiques d'une cellule. Les chercheurs étudient si cette méthode permet de corriger durablement le défaut génétique dans le gène de la dystrophine. Jusqu'à présent, le procédé a été testé positivement en culture cellulaire et dans un modèle animal et se trouve en phase préclinique. Pour ce faire, une protéine Cas9 synthétique, une endonucléase capable de couper l'ADN, est liée à un court ARNcrisp ou ARNcr (qui possède exactement la séquence de bases complémentaires du segment de gène défectueux), qui contrôle à son tour l'activité de la protéine Cas9. Cette combinaison permet une liaison précise et efficace à un endroit bien défini de l'ADN. Le complexe Cas9-ARNcr est alors introduit dans la cellule cible, p. ex. une cellule musculaire. Là, l'ARNcr se lie avec son codon approprié à l'emplacement défectueux du gène de la dystrophine. Aux deux extrémités du site de liaison, la protéine Cas9 coupe l'ADN, ce qui entraîne une rupture de la double hélice et la cellule tente de réparer rapidement cette rupture double brin. Parallèlement, un ADN thérapeutique (une séquence génétique intacte de la dystrophine) est introduit dans la cellule, puis inséré de manière ciblée à l'endroit souhaité dans le brin d'ADN réparé, à l'aide des systèmes de réparation de l'ADN propres à la cellule. Les défis de cette méthode sont de trouver une voie d'application optimale dans le muscle et le risque d'une "réparation" involontaire d'autres segments de gènes sains, ainsi qu'une éventuelle réaction immunitaire. Parallèlement, la séquence génétique thérapeutique est introduite dans la cellule à l'aide d'un vecteur VAA, ce qui implique une concentration élevée de vecteur et peut entraîner les problèmes qui en résultent [30, 79, 80]. [30][79][80]

D'autres médicaments capables de sauter d'autres exons défectueux et d'influencer ainsi d'autres modifications génétiques de la DMD sont en cours d'élaboration. On essaie également de réaliser le saut de plusieurs exons. Comme la perte musculaire figure au premier plan dans la DMD, on essaie de trouver des substances médicamenteuses qui peuvent favoriser la croissance et renforcer la force musculaire (tableau 2). D'autres réflexions portent sur le remplacement de la dystrophine par l'utrophine. L'utrophine est une protéine musculaire naturelle qui présente une grande similitude structurelle avec la dystrophine. Elle possède les mêmes unités de liaison fonctionnelles et interagit également avec la DAPC. Elle est produite pendant le développement musculaire fœtal, ou au stade précoce de la réparation musculaire, mais elle est ensuite désactivée et remplacée par la dystrophine. C'est pourquoi on essaie de réguler à nouveau la production d'utrophine à un niveau élevé. Tous les patients, quel que soit le type de mutation, pourraient être traités par cette méthode, car le gène de l'utrophine est encore intact, même chez les patients atteints de DMD. Cependant, l'utrophine ne possède pas les mêmes propriétés complexes que la dystrophine et ne peut donc la remplacer que dans une mesure limitée. Une autre protéine structurelle naturelle est la laminine 111, qui pourrait éventuellement assumer des fonctions partielles de la dystrophine dans le muscle [2, 30, 81, 82]. Un autre traitement d'un nouveau genre pourrait représenter un progrès révolutionnaire. Il s'agit d'introduire de manière ciblée le plan de construction de la dystrophine dans le muscle défectueux, au moyen d'un ARNm codant pour la protéine de la dystrophine dans toute sa longueur et emballé dans des nanoparticules lipidiques. Cette technologie fait actuellement l'objet d'études précliniques chez l'animal [83]. [2][30][81][82][83]

Pour prévenir l'immobilité, il est important de suivre une physiothérapie et de l’ergothérapie régulièrement, dès les premières restrictions de mouvement. L'objectif principal est de maintenir la capacité de marcher et de se tenir debout, éventuellement avec des moyens auxiliaires, la mobilité musculaire et de retarder les contractions musculaires et tendineuses, les raideurs articulaires, la scoliose, ainsi que le soutien de la fonction respiratoire. Le traitement dépend des résultats cliniques, du stade actuel de la maladie et des besoins individuels du patient. Dans la mesure du possible, il convient d'éviter le repos au lit en cas de maladie aiguë (p. ex. refroidissement) et de commencer ensuite rapidement la mobilisation. La thérapie consiste à effectuer des mouvements dynamiques, orientés vers la vie quotidienne, afin d'améliorer ou de maintenir l'endurance et les performances de manière ludique. Au cours de la maladie, les enfants développent des stratégies compensatoires, afin d'utiliser la force restante de manière économique, ce qui doit être soutenu. À chaque phase de la maladie, le patient profite d'exercices d'étirement quotidiens. Les exercices dans l'eau chaude sont particulièrement agréables, car ils stimulent en même temps le système cardiovasculaire et la respiration. Une thérapie de mouvement, spécifique aux maladies neuronales est, p. ex. la thérapie Galileo, à l’aide d’une plateforme thérapeutique vibrante. Durant la phase de marche, les articulations des chevilles, des genoux et des hanches sont préférentiellement mises en mouvement et la coordination des mouvements et l'équilibre sont améliorés. Dans la phase de déplacement en fauteuil roulant, les articulations du haut du tronc sont entraînées, afin de permettre une autonomie aussi longue que possible. Il convient d'éviter la surcharge et les chutes, ainsi que les charges d'impact. À l'école, les responsables doivent être informés de la maladie et les exercices sportifs doivent être adaptés aux besoins et aux capacités du patient. Les aspects de sécurité et la prévention des chutes doivent être pris en compte. Les parents et les soignants doivent être informés des moyens auxiliaires disponibles et instruits sur leur utilisation. L'ergothérapie continue à aborder les problèmes de la vie quotidienne, comme le risque d'aspiration lors des repas. Les activités, telles que la toilette, le transfert du lit au fauteuil roulant et le positionnement doivent être discutées, planifiées et soutenues. Les patients DMD sont également souvent affectés par un affaiblissement des muscles du visage, de la bouche et de la langue. Un manque de fermeture de la bouche et une position non physiologique de la langue au repos entraînent une respiration buccale accrue et donc des infections plus fréquentes des voies respiratoires supérieures. La flore buccale est également modifiée, on constate une diminution de la protection contre les caries. La position de la langue entraîne davantage de malpositions dentaires et maxillaires, ce qui entraîne des problèmes de mastication, de déglutition et de malformation des sons. Un traitement logopédique permet d'entraîner la voix et la parole et d'influencer positivement les difficultés de déglutition et de respiration [4, 9, 96, 97, 98]. [4][9][96][97][98]

Les orthèses sont utilisées pour prévenir les raideurs articulaires, corriger les déformations articulaires et stabiliser. En outre, elles préviennent les fractures par compression aux extrémités. Les attelles de nuit en position neutre sont des orthèses pour les membres inférieurs qui permettent une longue extension et préviennent les raideurs de la cheville. Dans la phase précoce du fauteuil roulant, des orthèses de cheville sont utilisées le jour et dans la phase tardive, des attelles adaptées pour la main et le poignet. La station debout thérapeutique régulière, à l'aide d'une aide à la station debout (verticalisateur, ou fauteuil roulant avec aide à la station debout), présente un effet positif sur la densité osseuse, retarde la scoliose et soutient la respiration et la circulation, même pendant la phase de non-marche. Parallèlement, il sert à la prévention des contractures et stimule les fonctions intestinales et rénales. Au cours de l'évolution de la maladie, des interventions chirurgicales peuvent s'avérer nécessaires. A l’heure actuelle, un raidissement artificiel de la colonne vertébrale (spondylodèse) n'est recommandé qu'à partir d'un certain angle de scoliose, de 20° à 30° avant la fin de la croissance. L'objectif est d'éviter une déformation plus importante de la colonne vertébrale et, par conséquent, une déformation secondaire de la cage thoracique, une gêne respiratoire plus importante, des douleurs et une incapacité à s'asseoir. De même, en cas de déformation de la cheville due à une contracture prononcée du tendon d'Achille, il est possible d'intervenir chirurgicalement, lorsque la force musculaire des extenseurs du genou et de la hanche est encore bonne, ou que la marche est encore possible, ce qui permet de retarder la perte de la capacité de marche. Avant toute intervention chirurgicale, il faut toujours tenir compte des risques particuliers encourus par les patients atteints de DMD. Il s'agit notamment du risque de rhabdomyolyse aiguë, de crise d'adrénaline et de complications cardiorespiratoires [4, 24]. [4][24]

De nombreux patients atteints de DMD sont souvent confrontés à des fluctuations de poids. Le surpoids apparaît précisément au début d'un traitement par corticostéroïdes, dont l'effet secondaire est une augmentation de l'appétit. Le manque d'activité physique aggrave encore la situation. Au stade avancé de la maladie, un poids insuffisant peut apparaître, déclenché par des difficultés de déglutition, une perte d'appétit et une insuffisance respiratoire. Dans ce cas, une alimentation complémentaire hautement calorique est nécessaire. Un conseil nutritionnel est recommandé très tôt, dès le début de la corticothérapie, pendant la phase de marche. L'accent est mis sur une alimentation saine, avec une consommation réduite de graisses et de sucre raffiné. En raison du risque accru d'ostéoporose, il convient également d'accorder une attention particulière à un apport suffisant en calcium et en vitamine D. D'autres facteurs nécessitant une adaptation de l'alimentation sont des muscles masticateurs affaiblis, un retard de la vidange gastrique, une parésie intestinale, ou de la constipation. En cas de symptômes de reflux gastro-œsophagien, il est recommandé de prendre des repas plus fréquents et plus petits et de suivre un régime pauvre en graisses. En cas de troubles de la déglutition, une adaptation de la consistance des aliments, ou l'utilisation d'une sonde de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) peuvent éventuellement prévenir le risque d'aspiration. Pour que le patient puisse manger seul le plus longtemps possible, il est recommandé d'utiliser des accessoires, tels que des couverts ergonomiques [96]. [96]

Les complications respiratoires n'apparaissent généralement qu'après la perte de la capacité de marche. Une faiblesse progressive des muscles du diaphragme et la courbure croissante de la colonne vertébrale entraînent une diminution du volume d'inspiration et d'expiration (trouble ventilatoire restrictif), une réduction du volume pulmonaire, une diminution de la saturation en oxygène, une expectoration insuffisante et des infections fréquentes des voies respiratoires supérieures. Au début, les hypoventilations ne se produisent que la nuit, puis également le jour. Les symptômes de l'hypoventilation nocturne sont les maux de tête matinaux, la fatigue diurne, les réveils nocturnes, les troubles de la concentration, ou l'humeur dépressive. Ils ne sont pas toujours immédiatement reconnaissables, en raison de leur évolution insidieuse.

Au début, l'assistance respiratoire ne peut être pratiquée que la nuit, mais en cas de troubles plus importants, elle peut également être pratiquée de manière non invasive pendant la journée, au moyen d'un procédé de ventilation à pression contrôlée (bi-level positive airway pressure, BIPAP), ou d'une inhalation intermittente à pression positive (intermittent positive pressure breathing, IPPB), via un masque bucco-nasal. Dans les deux cas, le patient doit encore pouvoir respirer spontanément. Si les muscles respiratoires sont trop affaiblis, une ventilation invasive, au moyen d'une trachéotomie, peut s'avérer nécessaire. L'intensification des soins respiratoires entraîne une augmentation significative de l'espérance de vie et une amélioration de la qualité de vie [4, 9, 96, 99]. Les soins doivent être accompagnés par des médecins spécialisés, ou des centres de ventilation. Une thérapie respiratoire ciblée doit être intégrée dès le début dans la physiothérapie. Elle permet de stimuler la force dynamique des muscles respiratoires et d'apprendre des techniques favorisant la sécrétion et l'expectoration. L'expectoration peut être facilitée par une aide à la toux, manuelle ou mécanique [100, 101, 102]. [4][9][96][99][100][101][102]

Les patients DMD présentent un parcours de vie difficile et complexe à maîtriser. Ils ont droit à une vie épanouie et autodéterminée, avec un maximum d'autonomie et de qualité de vie. Des problèmes psychosociaux et émotionnels peuvent toujours apparaître. Les difficultés interpersonnelles, le manque de compétences sociales, le repli sur soi ou l'isolement, les difficultés d'apprentissage, l'anxiété, la tristesse, les crises de colère, les disputes, ou les problèmes d'adaptation émotionnelle doivent être abordés et peuvent être traités de manière professionnelle par des psychothérapeutes, des travailleurs sociaux ou des psychologues. Il faut tenir compte du risque accru de troubles neurologiques du comportement et du développement chez les patients DMD. Pour le développement personnel de l'enfant, il est important d'encourager son indépendance et son autonomie et de l'impliquer dans les processus de décision. Il faut répondre honnêtement aux questions. En cas de difficultés, les parents doivent également s'adresser à des professionnels et demander de l'aide. Une autre mesure importante consiste à planifier la transition vers l'âge adulte et à développer des stratégies. Au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, il faut passer d'une prise en charge pédiatrique à une prise en charge par des spécialistes en neurologie. Les patients doivent être impliqués dans ce processus. La formation, la vie professionnelle, le logement, la mobilité, une prise en charge médicale adéquate par une équipe multidisciplinaire, une autonomie maximale et une gestion propre des activités quotidiennes constituent des questions centrales, auxquelles les jeunes patients sont confrontés. Une vie pratiquement "normale", avec un travail, des relations, une intimité et une sexualité, est essentielle pour un développement mental sain. Les travailleurs sociaux peuvent aider les personnes concernées et leurs familles à trouver des aides financières et à faire des demandes auprès des autorités et des caisses-maladie [36, 103]. [36][103]

Les moyens auxiliaires, tels que les fauteuils roulants manuels ou électriques, les aides à la toilette et au bain, les monte-escaliers, les lits de soins réglables, les aides à l'assise sur mesure, les aides au positionnement, les claviers d'écriture spéciaux, ou la reconnaissance vocale pour les ordinateurs sont importants dans le maintien de l'autonomie et la participation des patients à la vie quotidienne. Dans le même temps, ils servent à faciliter les soins pour les parents et les soignants. Les soins palliatifs doivent être planifiés suffisamment tôt. Il s'agit de prendre des mesures pour assurer la meilleure qualité de vie individuelle possible, de mettre en place un traitement de la douleur, ou de traiter l'inconfort. En fin de vie, les soins palliatifs doivent être accessibles. Les décisions concernant les mesures de prolongation de la vie doivent être réglées suffisamment tôt et des représentants autorisés être désignés, en cas d'urgence. Un plan de soins d'urgence doit également être mis en place. Dans les situations d'urgence, le service des urgences doit être informé de la maladie et de l'équipe neuromusculaire qui la traite, afin de pouvoir les contacter si nécessaire. Les médicaments actuels, les complications respiratoires et cardiaques, le risque de crise adrénergique doivent être communiqués aux urgences. Idéalement, un passeport d'urgence, contenant toutes les informations médicales importantes fournies par le médecin spécialiste, doit être porté sur soi [103]. Il n'est pas rare que les familles concernées soient également confrontées à d'énormes défis et charges financières, en raison des besoins intensifs de prise en charge et de soins de l'enfant. Des aides financières peuvent être demandées auprès des assurances sociales en Suisse. Des conseils peuvent être obtenus auprès de services juridiques, comme le Behindertenforum Basel, auprès du service social de l'hôpital pour enfants, ou auprès de Procap [104, 105, 106]. [103][104][105][106]

La prise en charge de la DMD comprend des examens de contrôle réguliers des systèmes d'organes concernés (tableau 3).

Grâce à une meilleure prise en charge et à la combinaison de différents traitements, les patients atteints de DMD ont aujourd'hui une espérance de vie nettement plus longue qu'il y a 20 ans. Malgré cela, la DMD reste une maladie grave et mortelle. Le défaut génétique à l'origine de la maladie est relativement simple, mais l'objectif de restaurer l'expression des gènes s'est pourtant avéré être un défi de taille. Malgré l'autorisation de nouvelles thérapies, telles que le saut d'exon, la lecture du codon stop et le transfert de gènes avec formation d'une microdystrophine, l'efficacité de ces traitements reste faible, car seule une petite partie des patients y répondent, voire s’y sont même adaptés. Les avis des experts sur l'utilité thérapeutique ne sont pas unanimes. Un autre problème réside dans le nombre souvent insuffisant de patients pour les essais cliniques conventionnels. De nombreux essais sont interrompus prématurément, parce qu'ils n'atteignent pas les critères d'évaluation primaires. Avec le recul, de nombreux concepts prometteurs se sont ainsi révélés décevants.

Il faut des traitements améliorés plus efficaces et adaptés à un plus grand groupe, ou à tous les patients atteints de DMD, idéalement avec une administration unique. Il est possible qu'à l'avenir, il n'y ait pas de solution unique pour le traitement de la DMD. De plus, la restauration de la dystrophine ne présente guère d'effets cliniques pour les patients à un stade avancé, car le tissu musculaire détruit ne peut pas être reconstruit. Dans ce cas, il faut recourir à des traitements supplémentaires susceptibles de ralentir, voire de stopper la progression au niveau des systèmes d'organes impliqués. Actuellement, un traitement particulièrement efficace de la cardiomyopathie progressive présenterait un bénéfice maximal pour la plupart des patients.

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