Analogues de l'incrétine dans le traitement de l'obésité et du diabète de type 2

Ces deux dernières années, aucun autre groupe de principes actifs n’a suscité autant de vagues médiatiques que les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1-RA, analogues de l’incrétine). Les premières autorisations de mise sur le marché, délivrées par l’Agence européenne des médicaments EMA pour les principes actifs de ce groupe, utilisés aujourd’hui dans le diabète de type 2 (DT2), remontent déjà à plusieurs années: liraglutide – 2009 [1], dulaglutide – 2016, sémaglutide – 2018. Dans les lignes directrices DT2, les GLP-1-RA sont recommandés non seulement pour leur bon effet hypoglycémiant, mais aussi pour le bénéfice cardiovasculaire et la perte de poids obtenus avec ces substances actives. Fin 2023, c’est surtout le sémaglutide qui a été catapulté dans les médias sociaux, car certaines célébrités et influenceurs ont déclaré sur leurs chaînes qu’ils avaient pu réduire considérablement leur poids en peu de temps, grâce à ce principe actif. Depuis lors, des millions de personnes du monde entier souhaitent utiliser cette substance, autorisée sous le nom commercial d’Ozempic, pour le DT2 et sous celui de Wegovy pour l’obésité – même celles qui ne sont pas concernées par le DT2 ou l’obésité. La demande gigantesque a dépassé les capacités de livraison du fabricant et a causé de gros problèmes de disponibilité pour les patients qui ont un besoin urgent de ces médicaments. Le travail d’information et les conseils compétents des pharmaciens sont donc d’une importance capitale. [1]

L’Organisation mondiale de la santé OMS considère l’obésité comme le plus grand problème de santé mondial chronique. Elle constitue une maladie complexe, qui se caractérise par un dépôt excessif de graisse dans l’organisme, ce qui nuit à la santé et réduit la qualité de vie des personnes touchées [2]. Le surpoids et l’obésité résultent d’une interaction complexe entre des facteurs (épi)génétiques, hormonaux, comportementaux, psychologiques, culturels et socio-économiques. La pathogenèse est généralement polygénique [3, 4]. Le surpoids et l’obésité résultent d’un déséquilibre entre l’apport et la dépense énergétique. Les personnes souffrant d’obésité sont souvent confrontées à des stigmatisations sociales, selon lesquelles elles sont elles-mêmes responsables de leur maladie, en raison de leur paresse et de leur manque de volonté. En l’état actuel des connaissances, ces préjugés doivent être rejetés, car une multitude de facteurs favorisent la prise de poids chez les patients concernés. En tant que maladie, l’obésité possède son propre code ICD-10. Au niveau mondial, le surpoids et l’obésité constituent actuellement la cinquième cause mondiale de mortalité [3]. Selon l’OMS, la répartition des classes de poids s’effectue à l’aide de l’indice de masse corporelle IMC, défini comme le quotient du poids en kilogramme, divisé par la taille en mètres au carré. [2][3][4]

Chez les enfants et les adolescents, le surpoids et l’obésité sont également définis par l’IMC. Mais, comme ce dernier dépend du sexe dans ces groupes d’âge, on utilise les courbes de référence respectives de l’IMC. Surpoids : percentiles IMC > 90 à 97, obésité : percentiles IMC > 97 [5]. [5]

Outre l’absence de prise en compte de l’âge et du sexe, l’IMC fait l’objet de critiques, car il ne prend en compte que le poids corporel comme indicateur de santé et ne fait pas de distinction entre la proportion de graisse et de muscle. Ainsi, deux personnes ayant le même IMC peuvent présenter une composition corporelle totalement différente et même des personnes avec un IMC dans la norme peuvent avoir un problème de graisse corporelle excessive [6]. Comme alternative, ou en complément à l’IMC, la mesure du périmètre abdominal ou d’autres paramètres, comme le rapport entre le tour de taille et le tour de hanches, ou celui entre le tour de taille et la longueur du corps peuvent être utilisés pour évaluer la répartition de la graisse corporelle [7]. A partir d’un IMC de plus de 30 kg/m2, on parle toujours d’obésité viscérale. [6][7]

Presque tous les pays du monde sont touchés par une forte augmentation de l’IMC moyen. Mais au cours des dix dernières années, ce sont les pays à faible revenu qui ont enregistré une augmentation de la proportion d’adultes en surpoids ou obèses plus rapide que la moyenne. Top 5 : Laos, Vietnam, Maldives, Thaïlande, Bangladesh. L’augmentation de l’obésité et des maladies qui en découlent entraîne des coûts considérables pour le système de santé et le système social. Le surpoids et l’obésité constituent donc des sujets d’une grande importance en matière de santé publique [8]. [8]

L’Alliance Obésité Suisse fournit les chiffres suivants : en 2017, 42 % de la population adulte suisse vivait avec un excès de poids (env. 3,7 millions de personnes avec un IMC ≥ 25 kg/m2), dont 11 % présentaient un IMC d’au moins 30 kg/m2 (env. 400’000 adultes). En 2017, 15 % des enfants et adolescents suisses étaient concernés par le surpoids ou l’obésité [9b]. Le World Obesity Atlas 2023 prévoit, pour la Suisse, que 37 % de la population adulte sera obèse en 2035. En comparaison, les chiffres pour l’Allemagne : 36 %, l’Autriche : 34 %, l’Italie : 31 %, la France : 34 %, les Etats-Unis : 58 %, la Grande-Bretagne : 46 % [8]. [8][9a][9b]

Dans le corps humain, on distingue deux types de tissus adipeux: le tissu adipeux brun n’est présent qu’en faible quantité chez l’adulte (moins de 10 %) et seulement à quelques endroits. Il est constitué d’adipocytes polyvacuolaires à petites gouttes, avec une teneur élevée en mitochondries. La principale fonction de ces cellules adipeuses est la thermorégulation. Le tissu adipeux blanc est composé de grandes cellules adipeuses univacuolaires (adipocytes), avec peu de mitochondries. L’énergie y est stockée sous forme de lipides. En cas de prise de poids, on observe une nette hypertrophie de ces cellules adipeuses [10, 11]. Le tissu adipeux blanc se divise également en graisse sous-cutanée et graisse viscérale. Le tissu adipeux blanc se divise également en graisse sous-cutanée et graisse viscérale. La graisse sous-cutanée sert de rembourrage aux muscles et aux os et possède des fonctions de thermorégulation. Elle constitue le lieu de stockage des lipides et protège l’organisme contre le spillover ("débordement") des graisses dans d’autres zones du corps. La graisse viscérale désigne le tissu adipeux situé dans la cavité abdominale et entourant les organes internes (foie, pancréas, cœur). Elle est déterminée par la mesure du périmètre abdominal. On la mesure deux doigts transversaux au-dessus du bord supérieur de la crête iliaque. Il existe un risque accru de maladies cardiovasculaires, lorsque le tour de taille est supérieur à 80 cm chez les femmes et à 94 cm chez les hommes. A partir d’un tour de taille de 88 cm (femmes) ou de 102 cm (hommes), le risque est considéré comme fortement accru [3]. [3][10][11]

La graisse viscérale présente une activité hormonale élevée et sécrète un grand nombre de messagers (adipokines). Il s’agit d’un groupe hétérogène de composés qui influencent différents processus, tels que le métabolisme des lipides et du glucose, la sensation de faim et de satiété et les processus inflammatoires. Des exemples d’adipokines sont: adiponectine, leptine, interleukine-6, TNF-α. Chez les personnes minces ou obèses, le tissu adipeux produit des quantités différentes de ces adipokines. La graisse viscérale est liée au développement du syndrome métabolique, des maladies cardiovasculaires et du cancer. Même avec un IMC normal, le risque d’athérosclérose et de mortalité prématurée est plus élevé, si la graisse viscérale est abondante [12, 13]. [12][13]

Un IMC supérieur à 30 kg/m2 est toujours étroitement lié à une diminution de l’espérance de vie [14, 15]. [14][15]

L’obésité est la conséquence d’un apport énergétique trop important pour une dépense énergétique trop faible. Mais pourquoi les personnes obèses mangent-elles plus que les autres ? Des études génétiques chez la souris et l’homme ont mis en évidence une série de voies de signalisation au sein du cerveau qui jouent un rôle clé dans le contrôle de la prise alimentaire. Les formes monogéniques d’obésité sont plutôt rares et entraînent, chez les personnes concernées, une faim insatiable (hyperphagie). Elles fournissent des explications sur la manière dont le cerveau contrôle la prise alimentaire [4, 16]. Une hormone qui joue un rôle important dans ce processus est la leptine. Elle est produite par les adipocytes du tissu adipeux et signale aux neurones à proopiomélanocortine (POMC) de l’hypothalamus, via le récepteur de la leptine, la quantité de graisse stockée dans l’organisme. De petits fragments de POMC – les peptides de mélanocortine – sont libérés, agissent via le récepteur MC4 et influencent ainsi la prise alimentaire (voie leptine-mélanocortine). Des mutations au niveau du gène MC4R, dans le récepteur de la leptine et dans la zone POMC, entraînent une augmentation de la prise alimentaire [4, 16, 19]. [4][16][19]

La plupart des cas d’obésité ont toutefois des causes polygéniques, avec de nombreuses variantes qui, individuellement, présentent des effets presque imperceptibles. Les études d’association pangénomique (GWAS) ont jusqu’à présent mis en évidence plus de 100 gènes différents qui influencent l’IMC. La plupart des variantes de ces gènes ont une fonction au niveau du SNC [4, 16, 17, 18, 19]. Le contrôle du comportement alimentaire n’est donc pas une question de volonté, mais se trouve dans nos gènes, au niveau du cerveau, du fait de l’évolution. Le besoin d’ingérer de la nourriture constitue l’un des instincts de vie les plus primitifs. L’abondance de nourriture et le manque d’exercice quotidien ne sont des problèmes que depuis les deux ou trois dernières décennies de l’histoire de l’humanité [19]. [4][16][17][18][19]

L’obésité est une maladie chronique complexe à part entière, qui constitue une fonction de "gate keeper" pour d’autres maladies et qui doit être traitée de manière multidisciplinaire, par des professionnels qualifiés. Les principaux objectifs du traitement sont l’amélioration de l’état de santé et de la qualité de vie, ainsi que la prévention des maladies associées au poids. Les objectifs thérapeutiques doivent être fixés individuellement et de manière réaliste [3]. [3]

Le traitement de base de l’obésité comprend trois piliers: la thérapie nutritionnelle, la thérapie par l’exercice et la thérapie comportementale. L’objectif thérapeutique est une perte de poids de 5 à 10 % du poids initial, en l’espace de 6 mois [3]. [3]

Avant le début du traitement, les habitudes alimentaires antérieures sont enregistrées, à l’aide d’un protocole alimentaire. La condition préalable à la perte de poids est un bilan énergétique négatif, par rapport aux besoins énergétiques actuels. Un déficit énergétique de 500 kcal par jour et une perte de poids de 0,5 kg par semaine sont recommandés. Il faut viser une réduction de 15 à 30 % de l’apport énergétique actuel [3, 20]. Cela implique de limiter la taille des portions par repas, d’utiliser des aliments moins denses en énergie et plus riches en fibres, avec une teneur réduite en graisses et en glucides. Ces consignes peuvent, par exemple, être appliquées dans le cadre du régime méditerranéen [21]. Pour une réduction de poids réussie, il est important que le patient accepte durablement le régime choisi et puisse le mettre en pratique [22, 23, 24]. [3][20][21][22][23][24]

L’activité physique contribue à la négativation du bilan énergétique, grâce à l’énergie dépensée pour le travail musculaire et à l’augmentation du métabolisme de base. Une activité quotidienne accrue augmente le bien-être et l’estime de soi. Un entraînement d’endurance supplémentaire améliore le métabolisme du glucose et des lipides et réduit le risque cardiovasculaire. La musculation accroît le métabolisme de base, en augmentant la masse musculaire, présente un effet plus important sur le poids que l’entraînement d’endurance et améliore la stabilité des articulations et de la colonne vertébrale. Il est recommandé de pratiquer 150 à 300 minutes d’entraînement par semaine à une intensité moyenne, par exemple, plusieurs fois 30 minutes de marche rapide ou de vélo. Pour une perte de poids efficace, il faut consommer 1000 à 2000 kcal par semaine en activité physique [25]. [25]

Pour un contrôle durable du poids, le soutien de la thérapie comportementale par des professionnels (psychologues cliniciens, psychothérapeutes) est essentiel, afin de fixer des objectifs thérapeutiques réalistes et de les poursuivre à long terme. L’auto-observation et l’analyse du comportement permettent d’identifier les comportements problématiques. Des stratégies de contrôle des stimuli, de gestion du stress et de soutien social sont nécessaires [3]. [3]

Cinq principes actifs, ou combinaisons de substances, sont actuellement autorisés par l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le contrôle du poids.

Un traitement médicamenteux de l’obésité, d’une durée de trois mois, devrait permettre d’obtenir une perte de poids d’au moins 5 % chez les personnes non diabétiques et de plus de 3 % chez les personnes souffrant de DT2. Si ces valeurs ne sont pas atteintes, le traitement doit être interrompu ou modifié, en concertation avec le médecin [3, 20, 25]. [3][20][25]

Pour une intervention bariatrique, la Swiss Society for the Study of Morbid Obesity and Metabolic Disorders (SMOB) a formulé les directives suivantes, pour la Suisse : IMC supérieur à 35 kg/m2, échec d’une thérapie de perte de poids menée de manière adéquate pendant 2 ans, exclusion de contre-indications internes et psychiatriques, réalisation dans des centres accrédités SMOB. Le bypass gastrique Roux-en-Y (RYGB) constitue l’opération bariatrique la plus fréquemment pratiquée en Suisse [27, 28]. [27][28]

Après cette intervention chirurgicale, les patients doivent toutefois être suivis à vie en postopératoire : surveillance des carences en différentes vitamines et micronutriments, contrôle de la densité osseuse, de la fonction des cellules bêta, etc. [3, 20, 26, 27]. [3][20][26][27]

Le DT2 constitue la forme de diabète la plus courante, représentant plus de 90 % des cas dans le monde.

L’augmentation du nombre de cas de DT2 va de pair avec l’augmentation du nombre d’obèses dans le monde. Dans son Atlas mondial du diabète (10ème édition), la Fédération internationale du Diabète (FID) estimait en 2021 à 537 millions le nombre d’adultes vivant avec le diabète (prévalence : 10,5 % de la population adulte mondiale). Selon les prévisions, ce chiffre passera à 783 millions en 2045. A cela s’ajoutent de nombreux cas non diagnostiqués dans le monde (estimation 2021 : 240 millions de personnes). La plus forte augmentation de DT2 se situe en Afrique (134 %), au Moyen-Orient (87 %), en Asie du Sud-Est (68 %) et en Amérique du Sud (50 %). Cela s’explique par le fait que les formes d’alimentation et le mode de vie occidentaux s’imposent, en particulier sur le continent africain. Une alimentation malsaine, de type "fast-food", est en outre souvent moins chère que les aliments de qualité [29]. L’office fédéral suisse de la Statistique indique qu’en 2022, 6,9 % des hommes et 4,0 % des femmes (tous âgés de plus de 15 ans) étaient atteints de diabète. Dans le groupe d’âge des plus de 65 ans, il s’agissait en 2022 d’environ 16 % des hommes et 9 % des femmes [30b]. [29][30a][30b]

Selon le rapport de consensus des associations américaines et européennes du diabète sur le traitement du DT2, la gestion du mode de vie, avec une réduction du poids et une augmentation de l’activité physique, constitue la priorité. Mais, juste après, les groupes de patients sont divisés en patients à haut risque, avec des maladies cardiovasculaires connues, ou un risque de maladie cardiovasculaire. Pour ce groupe de patients, les principes actifs présentant un bénéfice cardiovasculaire, comme le GLP-1-RA, sont expressément recommandés. Les inhibiteurs du SGLT-2 sont conseillés aux patients souffrant d’insuffisance cardiaque ou de maladies rénales chroniques. Si le taux d’HbA1c n’atteint pas la plage cible, on associe le GLP-1-RA aux inhibiteurs du SGLT-2 et vice-versa. En l’absence de comorbidités, la metformine est choisie comme traitement de base. Juste après – surtout chez les patients en surpoids – on utilise les inhibiteurs du SGLT-2, ou les GLP-1-RA. Le Tirzépatide (agoniste GIP/GLP-1) figure également dans les recommandations actuelles [31]. [31]

Selon la Société suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie (SSED), il faut toujours commencer par une combinaison de metformine et d’un inhibiteur de SGLT-2, ou d’un GLP-1-RA. La metformine est utilisée, car aucun autre antidiabétique ne réduit la production hépatique de glucose de manière aussi marquée. Si la double combinaison initiale ne suffit pas, une triple combinaison (inhibiteur du SGLT-2, GLP-1-RA, metformine) est recommandée. Celle-ci représente la meilleure option pour réduire les MACE (major adverse cardiac events, complications cardiaques graves), la mortalité globale et l’insuffisance cardiaque. Si le taux d’HbA1c n’atteint toujours pas la plage cible, un traitement à l’insuline est nécessaire. Outre la prévention des complications micro- et macrovasculaires, l’un des principaux objectifs du traitement du diabète consiste à réduire le poids. A partir d’un IMC de 28 kg/m2, les coûts d’un traitement du DT2 par GLP-1-RA sont pris en charge en Suisse par l’assurance maladie. Contrairement aux inhibiteurs du SGLT-2, les GLP-1-RA entraînent une perte de poids plus substantielle et devraient donc être utilisés de préférence chez les diabétiques de type 2 obèses [32b, 33]. Dans les directives autrichiennes actuelles sur le diabète, les GLP-1-RA sont préférés aux insulines à action rapide, en complément d’un traitement à l’insuline basale. Cela est justifié par les effets bénéfiques sur le poids et par le risque réduit d’hypoglycémie, ce qui rend les mesures coûteuses de la glycémie moins nécessaires [34]. [32a][32b][33][34]

Auparavant, le DT2 était traité de manière "glucocentrique". La réduction du taux d’HbA1c constituait le principe thérapeutique prioritaire. L’hyperglycémie contribue de manière décisive à la pathogenèse des complications microvasculaires et constitue un cofacteur dans le développement des maladies macrovasculaires. La relation entre l’hyperglycémie et la microangiopathie est toutefois plus marquée et linéaire, par rapport à la macroangiopathie. Pour la plupart des patients, il convient de viser un taux d’HbA1c inférieur à 7 %, pour une protection micro- et macrovasculaire suffisante. Toutefois, les hypoglycémies doivent être évitées, c’est pourquoi une HbA1c allant jusqu’à 8,0 % peut être considérée comme raisonnable pour certains patients. Outre l’HbA1c, les concentrations de glucose sanguin à jeun (inférieures à 7,2, idéalement inférieures à 6,1 mmol/l) et postprandiales (maximum 10 mmol/l, 2h après le repas) constituent des valeurs indicatives secondaires pour le traitement [34]. Des études cardiovasculaires ont montré que les inhibiteurs du GLP-1-RA et du SGLT-2 présentent des effets cardio-rénaux protecteurs directs, indépendamment du contrôle de la glycémie. Cela a conduit à un changement de paradigme thérapeutique. Pour les personnes atteintes de DT2 présentant un risque cardiovasculaire élevé à très élevé, les inhibiteurs du SGLT-2, ou le GLP-1-RA constituent la principale option de traitement [32b]. [32a][32b][34]

Pour comprendre les processus physiologiques de la faim et de la satiété, une notion importante est constituée par ce qu’on appelle l’axe intestin-cerveau. Il s’agit d’une voie de communication bidirectionnelle entre le tube digestif et le SNC. L’échange de signaux s’effectue par différents canaux : le nerf vague, la voie sanguine (via les hormones de la faim et de la satiété) et le microbiome (via les acides gras à chaîne courte, produits du métabolisme du microbiote intestinal) [35]. Le neuropeptide Y est important, il fait partie des neurotransmetteurs et joue un rôle important, avec la leptine, dans la régulation centrale de la sensation de faim. Il se compose de 36 acides aminés et possède un effet orexigène, c’est-à-dire qu’il augmente l’appétit. La sécrétion de leptine entraîne une diminution de la formation de neuropeptide Y dans l’hypothalamus. [35]

L’hypothalamus coordonne la régulation de l’appétit. Il reçoit des signaux d’autres régions du cerveau concernant des facteurs sensoriels, tels que l’apparence d’un aliment et son odeur. Des informations sur les dépôts d’énergie existants et les macronutriments circulants proviennent de la périphérie. Les signaux provenant de la périphérie sont divisés en deux groupes : les signaux à long terme transmettent des informations sur le niveau des réserves d’énergie. A cet égard, l’hormone la plus importante est la leptine, qui est sécrétée par les adipocytes du tissu adipeux, transportée à travers la barrière hémato-encéphalique et agit sur les neurones de l’hypothalamus. C’est à cet endroit qu’elle influence la sensibilité du cerveau aux signaux de satiété. Chez les patients souffrant d’obésité, on observe une augmentation des processus inflammatoires dans l’hypothalamus, appelée inflammation hypothalamique. Elle entraîne un dysfonctionnement des neurones de régulation de l’appétit et, par conséquent, une perturbation des sensations de satiété. En cas de perte de poids sous régime, le taux de leptine diminue, ce qui pousse à manger davantage. La théorie du poids d’équilibre (set-point) s’y rattache, selon laquelle après une perte de poids, l’organisme cherche toujours à retrouver son poids maximal précédent, ce qui est obtenu par une diminution des sensations de satiété et une augmentation des sensations de faim, sur lesquelles il n’est pas possible d’agir volontairement [36, 37]. Les signaux à court terme sont sécrétés en fonction de la prise alimentaire et présentent des effets orexigènes (stimulant la prise alimentaire), ou anorexigènes (inhibant la prise alimentaire). Les hormones anorexigènes sont produites par les cellules neuroendocrines du tractus gastro-intestinal, immédiatement après la prise alimentaire et agissent en peu de temps. Ces peptides appartiennent à l’axe intestin-cerveau et transmettent à l’hypothalamus des informations sur le contenu et la quantité de nourriture [38]. La ghréline est un peptide périphérique orexigène de l’axe intestin-cerveau. Elle est produite dans les cellules du fundus gastrique. La concentration de ghréline augmente pendant le jeûne et diminue immédiatement après l’ingestion de nourriture. Chez les patients souffrant d’obésité, ces processus sont perturbés [39]. [36][37][38][39]

Chez les personnes en bonne santé, l’ingestion de glucose par voie orale entraîne une stimulation de la sécrétion d’insuline par le pancréas plus importante qu’une perfusion intraveineuse de glucose, même si des concentrations de glucose plasmatique identiques sont atteintes. Ce phénomène est appelé effet incrétine et repose sur le fait que le glucose absorbé par voie orale entraîne la sécrétion dans l’intestin des hormones d’incrétine que sont le glucagon-like-peptide (GLP-1) et le peptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP). Cela ne se produit pas avec le glucose administré par voie intraveineuse. L’effet des incrétines est perturbé chez les patients atteints de DT2 [40, 41]. Les incrétines (GIP et GLP-1) sont libérées par les cellules neuroendocrines. Le GIP provient des cellules K, dans la partie supérieure de l’intestin grêle (duodénum) et le GLP-1 des cellules L (jéjunum). Des études ont montré que, chez les personnes en bonne santé métabolique, le GIP participe à 44 % à la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose et le GLP-1 à 22 %. La part du GIP dans l’effet incrétine est toutefois nettement réduite chez les patients atteints de DT2 présentant des taux de glucose sanguin élevés [41, 42]. Les deux hormones incrétines sont dégradées en quelques minutes, par l’enzyme dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). [40][41][42]

Le GLP-1 humain est une hormone peptidique, composée de 31 acides aminés, sécrétée par les cellules L de l’intestin grêle, mais aussi par les neurones du tronc cérébral, après la consommation de glucides, ou d’aliments riches en graisses. Le GLP-1 agit par l’intermédiaire de ses récepteurs, qui sont exprimés aux endroits suivants : hypothalamus, cœur, cellules bêta du pancréas, reins, tractus gastro-intestinal et foie. Le GLP-1 réduit le taux de glucose sanguin en stimulant la sécrétion d’insuline, tout en inhibant la sécrétion de glucagon. Le GLP-1 exerce une série d’effets pléiotropes sur d’autres organes, tels que le cœur, les reins, le foie et les os, via le récepteur du GLP-1. Au niveau du cœur, il augmente la contractilité et le débit cardiaque. Le GLP-1 possède un effet cardioprotecteur. Au niveau des reins, la diurèse et la natriurèse sont augmentées [44]. [44]

Le GLP-1 traverse la barrière hémato-encéphalique et active les centres de l’appétit dans l’hypothalamus et le tronc cérébral (voie humorale). Il stimule également les neurones afférents du nerf vague et envoie des signaux neuronaux au centre de l’appétit (voie neuronale). Le GLP-1 active ainsi des neurones dans l’hypothalamus, qui sont responsables de la régulation de la faim et de la satiété. La sensation de faim est inhibée et celle de satiété est augmentée [45]. [45]

Le GIP – un polypeptide composé de 42 acides aminés – est considéré comme l’incrétine négligée : comme elle n’a montré que peu d’effets sur la sécrétion d’insuline à des doses physiologiques chez les patients DT2, on n’a longtemps pas prêté d’attention à cette hormone intestinale. Aujourd’hui, on sait que le GIP assure une plus forte libération d’insuline, même dans le DT2, si le glucose est préalablement bien contrôlé [46, 47]. La libération de glucagon est favorisée par le GIP, mais seulement lorsque les taux de glucose sanguin sont bas, afin d’éviter les hypoglycémies. Par le biais des récepteurs GIP dans le SNC, le GIP présente un effet rassasiant et antiémétique. Il n’a aucun effet sur la motilité gastrique. Le GIP favorise le flux sanguin dans le tissu adipeux et y accroît aussi la sensibilité à l’insuline. Dans le tissu adipeux sous-cutané, le GIP augmente la capacité de stockage des graisses et des triglycérides, en activant l’enzyme lipoprotéine lipase, qui veille à ce que, en postprandial, les triglycérides passent de la circulation sanguine aux adipocytes. Cela empêche le dépôt de graisse dans des sites ectopiques (foie, pancréas, cœur) [48]. L’inflammation due aux adipocytes (TNF-α, IFN-γ, IL-6) diminue sous GIP. La concentration d’adipokines présentant des effets positifs sur le métabolisme du glucose, comme l’adiponectine, est augmentée sous GIP [49]. [46][47][48][49]

L’hormone peptidique glucagon (29 acides aminés) est produite dans les cellules α des îlots de Langerhans du pancréas. Il augmente le taux de glucose sanguin en stimulant la gluconéogenèse et la glycogénolyse dans le foie, raison pour laquelle il est considéré comme un antagoniste de l’insuline. Sur le plan pharmacologique, le glucagon est utilisé sous forme de poudre nasale, ou par voie sous-cutanée, dans les situations d’urgence, chez les patients diabétiques insulinodépendants, afin de contrer les hypoglycémies graves. En outre, le glucagon possède de nombreuses propriétés métaboliques. Ainsi, il diminue le poids en réduisant l’apport alimentaire, augmente la dépense énergétique en stimulant la thermogenèse au niveau du tissu adipeux brun, réduit la masse graisseuse en stimulant la lipolyse dans le tissu adipeux blanc et en inhibant la lipogenèse dans le foie. Le glucagon réduit le taux de cholestérol en augmentant l’absorption du cholestérol LDL par le foie et possède des effets chronotropes et inotropes positifs sur le cœur. Les effets glycémiques du glucagon limitent son potentiel pharmacologique pour le traitement de l’obésité, mais les analogues du glucagon, qui agissent via son récepteur, peuvent présenter des effets positifs sur le poids et sur le métabolisme des graisses [50, 51, 52]. [50][51][52]

Le premier GLP-1-RA commercialisé était l’exénatide, initialement isolé à partir de la salive d’un lézard crustacé. D’autres GLP-1-RA ont été développés par modification chimique, dans le but d’obtenir une demi-vie plus longue, en se liant à l’albumine et en résistant à l’enzyme de dégradation DPP-4. De nos jours, on trouve principalement sur le marché des GLP-1-RA qui, en plus de leur effet antidiabétique et de réduction du poids, possèdent également des effets pléiotropes sur le cœur et les reins. En monothérapie, les GLP-1-RA ne provoquent pas d’hypoglycémie. Ils n’augmentent la sécrétion d’insuline qu’en cas de besoin, lorsque des glucides sont consommés. En outre, les principes actifs retardent la vidange gastrique et génèrent une sensation de satiété plus longue. De cette manière et via la stimulation des récepteurs GLP-1 dans le cerveau, ils entraînent une diminution de la consommation de nourriture, ce qui conduit à une perte de poids (plus ou moins importante, selon le principe actif et la dose).

L’application de ces substances actives s’effectue par voie sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse, ou le bras, indépendamment des repas. Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses en fonction de l’âge, de la fonction rénale, ou hépatique. Les GLP-1-RA peuvent être utilisés en monothérapie, ou en traitement combiné (avec la metformine, les inhibiteurs du SGLT-2, les sulfonylurées, ou l’insuline). Les médicaments doivent être conservés au réfrigérateur, comme l’insuline. Les stylos en cours d’utilisation peuvent être conservés à température ambiante pendant quatre à six semaines (Victoza, Saxenda 4 semaines ; Ozempic, Wegovy 6 semaines). Des aiguilles pour stylo, de 4 à 8 mm de long, sont nécessaires pour l’application.

La séquence d’acides aminés du liraglutide est homologue à 97 % à celle du GLP-1 humain et se lie à ses récepteurs. Grâce à un résidu d’acide gras en C16, il possède une demi-vie d’environ 13 heures et ne doit être administré qu’une fois par jour, par voie sous-cutanée. Comme le GLP-1, le liraglutide stimule la sécrétion d’insuline en fonction du glucose, diminue la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange gastrique et réduit l’appétit [53]. [53]

Depuis 2009, le liraglutide est disponible sous le nom de Victoza, pour le traitement du DT2 insuffisamment contrôlé, chez les adultes et les enfants de plus de dix ans. En raison des effets secondaires gastro-intestinaux qui peuvent survenir, en particulier au début du traitement, on commence avec une faible dose de 0,6 mg par jour. Au plus tôt après chaque semaine, la dose peut être augmentée à 1,2 mg par jour, puis 1,8 mg, ce qui constitue la dose maximale pour le traitement du DT2. Sur le stylo du Victoza, les doses de 0,6 – 1,2 – 1,8 mg peuvent être réglées, à l’aide d’un bouton rotatif. Si le Victoza est associé à de l’insuline ou à des sulfonylurées, la dose des partenaires de l’association doit être réduite, en raison du risque d’hypoglycémie. En association avec le liraglutide, la metformine et les inhibiteurs du SGLT-2 peuvent être normalement dosés. Le liraglutide est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement, ainsi que chez les enfants de moins de 10 ans. En Suisse, Victoza est pris en charge par l’assureur-maladie, à partir d’un IMC de 28 kg/m2, uniquement en cas de traitement combiné avec la metformine, une thiazolidinedione (glitazone), ou l’insuline.

Le médicament Xultophy contient du liraglutide, combiné à de l’insuline dégludec, un analogue de l’insuline basale et est autorisé chez les personnes atteintes de DT2. Xultophy est administré une fois par jour, la posologie est adaptée en fonction de la glycémie à jeun. L’unité de dosage de Xultophy est exprimée en doses unitaires. Une dose unitaire contient 1 unité d’insuline dégludec et 0,036 mg de liraglutide. Le stylo prérempli peut délivrer de 1 à 50 doses unitaires par injection. La dose quotidienne maximale de Xultophy est de 50 doses unitaires (50 unités d’insuline dégludec/1,8 mg de liraglutide). L’indicateur de dose sur le stylo indique le nombre de doses unitaires [54]. [54]

Pour le traitement de l’obésité, le liraglutide est autorisé depuis 2015 (Saxenda), des doses plus élevées que pour le traitement du DT2 sont alors administrées [55]. Le liraglutide traverse la barrière hémato-encéphalique, se lie aux récepteurs GLP-1 dans l’hypothalamus et le tronc cérébral et est ainsi responsable de l’effet de réduction du poids, par l’augmentation de la sensation de satiété et la réduction de la faim [55, 56]. [55][56]

Dans les études, les personnes obèses souffrant de prédiabète ont perdu 5 à 10 % de leur poids, sous traitement par Saxenda. Si les patients ne perdent pas au moins 5 % de leur poids après 12 semaines de traitement, à la dose de 3,0 mg/jour, le Saxenda doit être arrêté. Au début du traitement avec Saxenda, on commence par la dose de 0,6 mg 1 fois par jour et, si elle est tolérée, la dose est échelonnée chaque semaine, selon les étapes suivantes : 0,6 mg – 1,2 mg – 1,8 mg – 2,4 mg – 3,0 mg (= dose d’entretien) ; sur le stylo de Saxenda, ces doses peuvent être réglées au moyen du bouton rotatif. Le traitement nécessite une garantie de prise en charge par l’assureur-maladie, après consultation préalable du médecin-conseil. Avec l’augmentation des possibilités thérapeutiques (voir sémaglutide, Wegovy), les conditions de prise en charge des coûts changent constamment (cf. liste des spécialités).

Le sémaglutide présente une homologie de séquence d’acides aminés de 94 % avec le GLP-1 humain. Grâce à des modifications moléculaires, il se lie fortement à l’albumine plasmatique, après administration sous-cutanée et n’est pas dégradé aussi rapidement par l’enzyme DPP-4. Il présente une longue demi-vie de 165 à 200 heures. Cela permet une administration une fois par semaine. Le sémaglutide se lie au récepteur GLP-1, il entraîne une amélioration du profil glycémique et une réduction du poids (de 12 %, en moyenne). Des études ont montré qu’il pouvait significativement réduire le taux d’événements cardiovasculaires chez les patients DT2. Le risque de rétinopathie est toutefois plus élevé, par rapport au placebo [57]. Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles gastro-intestinaux dose-dépendants, qui peuvent être minimisés par une augmentation progressive de la dose et qui diminuent au cours du traitement. Les preuves d’un bénéfice à long terme d’un traitement par sémaglutide dans le DT2 sont confirmées par une étude récente, publiée dans le NEJM 2024. Chez les personnes souffrant déjà d’une maladie rénale chronique, le risque de lésions rénales graves, de conséquences cardiovasculaires et de mortalité a pu être réduit de manière significative [58]. [57][58]

Depuis 2018, le médicament Ozempic est autorisé par l’EMA pour le traitement du DT2. Ozempic est administré une fois par semaine, par voie sous-cutanée, à n’importe quel moment, indépendamment des repas. Le jour de l’application hebdomadaire peut être modifié si nécessaire, à condition qu’il y ait au moins deux jours entre deux doses. En Suisse, Ozempic est autorisé sous forme de stylo DualDose et FixDose. Le stylo DualDose (2 mg/1,5 ml) permet d’administrer des doses de 0,25 mg ou 0,5 mg. Avant chaque utilisation, une nouvelle aiguille doit être mise en place sur le stylo. Au début du traitement, on injecte 0,25 mg pendant 4 semaines. Si la tolérance est bonne, la dose peut être augmentée à 0,5 mg par semaine, puis à 1 mg après 4 semaines supplémentaires (Ozempic FixDose 4 mg/3 ml, 1 mg/dose). Cela correspond à la posologie pour le traitement continu du DT2. A partir d’un IMC de 28 kg/m2, Ozempic est remboursé par les caisses-maladie, sous certaines conditions (cf. limitatio). Sur l’indicateur du stylo d’Ozempic, le marquage de la dose est indiqué en mg. Il est important d’en tenir compte, car des contrefaçons ont déjà circulé, pour lesquelles des stylos à insuline étaient vendus avec l’inscription Ozempic. Les stylos à insuline ne portent jamais la mention mg sur le bouton de dosage. Dans un communiqué, Swissmedic met également en garde contre l’achat de médicaments contenant des analogues de l’incrétine, via des canaux de distribution non autorisés, comme internet.

Une préparation orale de sémaglutide est également disponible en Suisse. Les comprimés Rybelsus sont autorisés pour le traitement du DT2 et contiennent respectivement 3 mg, 7 mg et 14 mg de sémaglutide. Les comprimés doivent être avalés le matin à jeun, au moins 30 minutes avant le premier repas, avec au maximum 120 ml d’eau. Ils ne doivent pas être écrasés ou mâchés. On commence avec 3 mg par jour. La dose peut être augmentée à 7 mg après 4 semaines, puis à 14 mg. La biodisponibilité de la préparation orale de sémaglutide est modeste. Le salcaprozate de sodium (SNAC) est utilisé comme médiateur de l’absorption du sémaglutide. Le principe actif est absorbé par l’estomac, ce qui explique en partie sa faible biodisponibilité.

Pour le traitement de l’obésité, le sémaglutide est autorisé par l’EMA depuis 2022 sous le nom de Wegovy [59]. Le traitement débute à la dose de 0,25 mg par semaine. Elle peut être augmentée toutes les 4 semaines : 0,5 mg – 1 mg – 1,7 mg – 2,4 mg (dose d’entretien). Un stylo Wegovy contient toujours 4 doses du même dosage. La prise en charge par l’assureur-maladie est soumise à des conditions spécifiques (cf. Liste des spécialités), par exemple, le respect documenté d’un régime déficitaire de 500 kcal/jour et l’activité physique attestée des patients motivés. [59]

Le dulaglutide (Trulicity) est un autre GLP-1-RA, utilisé pour traiter le DT2 chez les enfants de plus de 10 ans et les adultes. Le dulaglutide est une protéine de fusion, composée de deux chaînes identiques, reliées par des ponts disulfures. Les chaînes sont constituées d’un analogue du GLP-1 et d’un domaine Fc humain d’IgG4. Le dulaglutide ne doit être administré qu’une fois par semaine, par voie sous-cutanée. Trulicity est disponible sous forme de stylo prêt à l’emploi dosé à 0,75 mg (dose de départ) et 1,5 mg (dose d’entretien). Un stylo prêt à l’emploi contient une dose hebdomadaire. Les coûts sont pris en charge par l’assurance maladie, à partir d’un IMC de 28 kg/m2. Le dulaglutide présente également un bénéfice cardiovasculaire pour les patients atteints de DT2 [60]. [60]

En Suisse, un autre produit combiné composé de lixisénatide, un GLP-1-RA et d’insuline glargine (U100) est disponible sur le marché, pour le traitement du DT2. L’importance de l’exénatide et du lixisénatide diminue toutefois, car ces substances ne présentent pas de bénéfice cardiovasculaire pour les patients.

Les effets secondaires les plus fréquents sont de nature gastro-intestinale, comme les nausées, les vomissements, la diarrhée et la constipation. Ces effets indésirables peuvent être minimisés en augmentant lentement la dose et en recommandant de manger de petites portions. Le risque de lithiase biliaire, de pancréatite aiguë et d’hypoglycémie est également accru chez les patients qui reçoivent simultanément de l’insuline ou des sulfonylurées [61]. En outre, il convient de tenir compte des interactions possibles, car la vidange gastrique est retardée et l’absorption d’autres principes actifs administrés par voie orale pourrait être influencée. Récemment, des anesthésistes ont mis en garde contre des complications potentielles, si les GLP-1-RA à longue durée d’action ne sont pas arrêtés à temps avant une opération et si la vidange gastrique n’est pas complète avant l’opération. Selon une publication plus récente dans le JAMA (2024), ce problème n’est pas pertinent dans la pratique [62]. Les risques incluent l’apparition d’un carcinome médullaire de la thyroïde et du pancréas. Le premier est basé sur l’observation chez les rongeurs, lors d’études précliniques. Les personnes ayant des antécédents de carcinome thyroïdien ont été exclues des études sur le sémaglutide. A l’heure actuelle, l’EMA ne voit cependant aucun lien de cause à effet d’apparition de carcinomes thyroïdiens, lors de l’utilisation de GLP-1-RA. De même, aucun lien de causalité n’a pu être établi chez l’homme concernant un carcinome du pancréas [61]. A la suite de rapports, en juillet 2023, faisant état d’idées suicidaires et d’automutilations, l’EMA a demandé des investigations supplémentaires. Le comité d’évaluation des risques de pharmacovigilance (Pharmakovigilanz Risk Asessment Committee, PRAC) a conclu que les preuves disponibles ne permettaient pas d’établir un lien de causalité avec le traitement par GLP-1-RA [63, 64]. Les GLP-1-RA ne doivent pas être utilisés chez les femmes enceintes ou qui allaitent, en raison de la toxicité sur la reproduction démontrée dans les études animales. En cas de projet de grossesse, les GLP-1-RA doivent être arrêtés deux mois avant la conception. Les médias ont récemment fait leurs gros titres sur les "bébés Ozempic". Des utilisatrices de sémaglutide seraient tombées enceintes sans le vouloir. Jusqu’à présent, la commission des médicaments des pharmaciens allemands (AMK) n’a reçu aucune annonce spontanée. Il est toutefois prouvé que l’obésité et les problèmes métaboliques qui en résultent, comme le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), sont associés à une baisse de la fertilité. L’œstrogène produit par le tissu adipeux peut empêcher l’ovulation. Il est donc concevable qu’il soit plus facile de tomber enceinte après une réduction de poids. Dans tous les cas, il est conseillé aux utilisatrices de GLP-1-RA d’assurer une contraception sûre (voir également le tirzépatide). Dans certaines conditions, les effets secondaires gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée) peuvent limiter la sécurité d’une contraception orale. [61][62][63][64]

Le tirzépatide est le premier co-agoniste du récepteur GIP-/GLP-1. Il s’agit d’une molécule composée de 39 acides aminés et d’un résidu d’acide gras en C20, dont la structure est similaire à celle du GIP humain, qui active le récepteur du GIP, mais qui agit aussi comme agoniste du GLP-1. L’effet du tirzépatide sur les récepteurs GIP est plusieurs fois supérieur à celui sur les récepteurs GLP-1. En plus de l’effet positif sur le métabolisme du glucose, par une réduction de l’HbA1c jusqu’à moins 2,58 % et une réduction des concentrations de glucose à jeun et postprandiales, des études ont montré que le tirzépatide permettait une perte de poids moyenne de 21,5 % chez les patients obèses et de 15 % en moyenne, chez les patients atteints de DT2. La perte de poids est due à l’activation des récepteurs GIP et GLP-1 dans le cerveau. Le tirzépatide réduit le poids et la masse grasse en diminuant l’appétit [36, 50, 65]. En activant les récepteurs GIP dans le tissu adipeux, il exerce également une influence positive sur le métabolisme des lipides. Les taux de cholestérol total, de triglycérides et de LDL sont réduits. En outre, le tirzépatide présente des effets positifs sur le foie. Les dépôts de graisse ectopiques sont fortement réduits [66]. La demi-vie suffisamment longue de 116 heures permet une application sous-cutanée une fois par semaine, dans l’abdomen, la cuisse, ou le bras. L’EMA a approuvé le tirzépatide, sous le nom de Mounjaro, pour le traitement du DT2 et de l’obésité (IMC ≥ 30 kg/m2), ou du surpoids avec au moins une maladie concomitante liée au poids. En Suisse [67], Mounjaro est disponible sous forme de stylos préremplis à une dose (4 stylos par emballage), dans les dosages suivants : 2,5 mg – 5 mg – 7,5 mg – 10 mg – 12,5 mg – 15 mg. On commence par la dose la plus faible et on peut passer à la dose supérieure après 4 semaines. La dose d’entretien recommandée est de 5 mg, 10 mg, ou 15 mg. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être modifié, si on le souhaite, tant que l’intervalle entre deux applications est d’au moins 3 jours. La dose peut être administrée à tout moment de la journée, indépendamment des repas. Mounjaro est contre-indiqué chez les personnes de moins de 18 ans, les femmes enceintes ou qui allaitent et les personnes avec des antécédents de pancréatite. En fonction de la dose, les effets indésirables peuvent être des troubles gastro-intestinaux en début de traitement, des pancréatites aiguës, ainsi que des hypoglycémies, uniquement en association avec l’insuline ou les sulfonylurées. Le tirzépatide provoque un retard de la vidange gastrique, l’effet est particulièrement prononcé en début de traitement. Selon l’information professionnelle européenne, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose (par exemple, pour les contraceptifs oraux) [67]. Dans l’information professionnelle américaine de Zepbound, il est conseillé de passer à une méthode de contraception non orale au cours des 4 premières semaines de traitement par le tirzépatide, ainsi que 4 semaines supplémentaires après chaque augmentation de dose. Des méthodes de barrière supplémentaires sont également recommandées. [36][50][65][66][67]

Des principes actifs peptidiques unimoléculaires, qui se lient à la fois aux récepteurs du GLP-1 et du glucagon, font l’objet d’essais cliniques. Les principes actifs reçoivent le suffixe -dutide. Le survodutide, le cotadutide et l’éfinopegdutide font déjà l’objet d’études de phase II/III, pour le traitement du DT2 et de l’obésité et combinent de manière additive et complémentaire les effets du GLP-1 et du glucagon. Le survodutide a montré une perte de poids moyenne allant jusqu’à 18 %, chez les patients obèses et 9 %, chez les patients DT2. Une application sous-cutanée une fois par semaine est nécessaire. En activant le récepteur du glucagon, ces substances seront particulièrement adaptées au traitement des maladies du foie gras (NAFLD, NASH) [51, 68, 69]. [51][68][69]

Entre-temps, des agonistes triples, qui stimulent les récepteurs GLP-1, GIP et glucagon, sont également en cours de développement. Le rétatrutide est un candidat médicament en étude de phase II/III, dans laquelle les patients ont obtenu une perte de poids allant jusqu’à 24 % en 48 semaines. Dans le DT2, une réduction de l’HbA1c d’au moins 2,2 % et une perte de poids de 16,9 % ont été obtenues [69, 70, 71]. [69][70][71]

Des agents non peptidiques sont également capables d’activer les récepteurs GLP-1. L’orforgliprone est un candidat en étude de phase II, pour les patients souffrant d’obésité sans DT2. Pris à la dose de 45 mg par voie orale, 1 fois par jour, les patients perdent jusqu’à 10 % ou plus de leur poids [69, 72]. A l’avenir, les GLP-1-RA oraux pourraient devenir une alternative moins coûteuse que les injections. [69][72]

L’amyline est une hormone peptidique qui, comme l’insuline, est produite dans les cellules bêta du pancréas. Elle aide à réguler la glycémie, retarde la vidange gastrique et renforce la sensation de satiété, via les récepteurs de l’amyline dans le SNC. Aux Etats-Unis, un analogue de l’amyline est autorisé dans le DT2 et le DT1, comme traitement complémentaire à l’insuline : le pramlintide [73]. Un analogue de l’amyline à longue durée d’action, le cagrilintide, est en cours d’évaluation clinique, en association avec le sémaglutide, dans une étude de phase III, à la fois pour le DT2 et l’obésité et a montré une perte de poids allant jusqu’à 17 %, lorsqu’il était administré une fois par semaine dans les études [74]. [73][74]

Une autre approche en cours de développement clinique consiste à utiliser le récepteur GLP-1 comme porte d’entrée pour des petites molécules à action hormonale, destinées à déclencher des voies métaboliques positives, par exemple, les œstrogènes et le tesaglitazar. Le conjugué GLP-1-principe actif se lie au récepteur GLP-1, est internalisé et clivé au niveau intracellulaire. Le principe actif atteint ainsi le noyau cellulaire et régule l’expression des gènes uniquement dans les cellules affines au GLP-1 [75]. Les GLP-1-RA peuvent aussi être fusionnés avec des molécules à action centrale, comme un bloqueur de récepteur NMDA, afin d’amener ce dernier de manière ciblée aux neurones régulant l’appétit [76]. [75][76]

Il ne fait aucun doute que les substances présentées peuvent être considérées comme des "game-changer" dans le domaine du traitement de l’obésité et du DT2. Il va de soi qu’un traitement de DT2 doit être suivi à vie, à moins qu’une rémission complète ne soit obtenue par un changement de mode de vie et une perte de poids. La question de savoir ce qui se passe après une perte de poids réussie, dans le cadre d’un traitement de l’obésité, est régulièrement posée. Des études menées avec le sémaglutide [77] et le tirzépatide [78] ont montré que l’arrêt de la médication entraîne une prise de poids. En l’état actuel, les patients souffrant d’obésité devront donc utiliser ces médicaments de façon permanente à long terme, afin d’éviter les coûts consécutifs aux comorbidités. Les analogues de l’incrétine peuvent également être utilisés "off label", dans le diabète de type 1, en particulier chez les patients obèses qui ont des problèmes de sensibilité à l’insuline et des troubles de la sensation de faim et de satiété [79]. Les pharmaciens déconseillent catégoriquement l’utilisation "off label" chez les personnes non obèses, en vue d’obtenir rapidement une silhouette de bikini, car après l’arrêt de la médication, le corps s’efforce de retrouver son poids initial. En outre, les utilisateurs doivent être informés que la perte de masse ne se limite pas à la graisse, mais aussi aux muscles [80]. Surtout en période de pénurie, les principes actifs doivent être mis à la disposition des patients qui en ont un besoin urgent. Il ne faut en aucun cas oublier l’importance de la prévention de l’obésité, simplement parce qu’il existe désormais des médicaments très efficaces pour la traiter [81]. Le traitement pharmacologique doit toujours être accompagné d’interventions sur le mode de vie et ne les remplace pas. [77][78][79][80][81]